Bacteriën doden door genen uit te zetten: mogelijk
alternatief voor antibiotica
PENN STATE
Een nieuwe aanpak voor het doden van C. difficile,
waarbij cruciale genen van deze bacterie worden uitgezet
terwijl andere bacteriën worden gespaard, kan een nieuwe
behandeling inluiden voor infectie met veelvoorkomende
ziekenhuisbacteriën in de VS, aldus de onderzoekers.
Hoewel conventionele antibiotica bacteriële infecties
bestrijden, kunnen ze ook een aandoening in de dikke
darm aanwakkeren, namelijk een C. difficile-infectie,
omdat het medicijn zowel de goede als slechte bacteriën
in de darm doodt.
In een labonderzoek werden drie nieuwe antibiotica
gecreëerd die C. difficile doden door de expressie van
bacteriële genen te blokkeren die belangrijk zijn voor
zijn overleving. Deze benadering, genaamd
antisense-therapie, zorgt ervoor dat het medicijn alleen
C. difficile doodt, in tegenstelling tot vele
antibiotica, die veel soorten bacteriën tegelijk doden.
“We konden aantonen dat deze medicijnen gericht C.
difficile kunnen aanvallen en doden, terwijl de andere
bacteriën met rust gelaten worden,” zegt Arum Sharma,
universitair docent farmacologie aan Penn State College
of Medicine. “We zijn nog bezig met het verfijnen van
deze medicijnen om ze nog beter te maken, met als
uiteindelijk doel ze klinisch te gaan testen.”
David Stewart, universitair docent chirurgie aan de
University of Arizona, die samen met Sharma
hoofdonderzoeker is bij deze studie, meldt dat het
medicijn heel anders werkt dan de momenteel gebruikte
antibiotica.
“Deze medicijnen zijn organisme-specifiek, wat
betekent dat ze zich slechts op één soort bacterie
richten, zeg maar als een soort ‘smart’ antibiotica,”
zegt Stewart. “Ze zijn precies en dat is vooral van
belang bij C. difficile-infecties, want deze bacterie is
heel specifiek en selectief toegerust om ecologische
verstoringen in de menselijke darmen uit te buiten.”
Hoewel C. difficile normaal wel aanwezig is in de
darmen, leven daar ook “goede” bacteriën, en samen maken
ze het microbioom van iemand uit. Als iemands microbioom
gezond en evenwichtig is, worden slechte bacteriën als
C. difficile onder controle gehouden.
Maar als een patiënt een antibioticum neemt vanwege
een andere aandoening, doodt dat middel allerlei
verschillende soorten bacteriën, ook de goede soorten
die C. difficile onder controle houden. Dit zorgt ervoor
dat C. difficile kan gaan gedijen en een infectie kan
veroorzaken die kan resulteren in ernstige symptomen in
het maagdarmstelsel. Omdat antibiotica bij kunnen dragen
aan C. difficile-infecties, is een nieuwe, alternatieve
behandeling voor deze infecties wenselijk.
“In het ideale geval zal een C. difficile-behandeling
geen effect hebben op andere bacteriën,” zegt Stewart.
Volgens de onderzoekers, die hun bevindingen
kortgeleden in het Journal of Antibiotics publiceerden,
is het zeer goed mogelijk dat de antisense-therapie zal
kunnen zorgen voor een gerichte aanpak van een
specifieke bacterie, in tegenstelling tot de meeste
antibiotica, die niet organisme-specifiek zijn, wat wil
zeggen dat ze zich niet op slechts één organisme
richten.
“Onze antisense-antibiotica bevatten genetisch
materiaal dat complementair is aan bacterieel genetisch
materiaal, dus we hebben ons genetische materiaal zo
ontworpen dat het zich op specifieke genen in C.
difficile richt,” aldus Stewart. “En als dat genetische
materiaal zich bindt aan het bacteriële genetische
materiaal kan het de expressie van bacteriële genen
voorkomen. En daardoor kan C. difficile doodgaan.”
Het medicijn dat in de studie is getest bestaat uit
twee componenten: het antisense-gedeelte, dat het
genetische materiaal van C. difficile aanvalt (genaamd
“antisense oligonucleotide”, ASO) en een drager-gedeelte
dat zorgt voor transport van de ASO de bacterie in; dit
gedeelte wordt door het onderzoeksteam aangeduid als
CAB. Er werden drie versies van het middel getest, elk
met andere versies van CAB.
Elke versie werd getest, om te zien hoeveel van het
middel nodig was om C. difficile te doden, of het
toxisch was of niet voor menselijke cellen in de dikke
darm en of het ook aan andere bacteriën schade toebracht
die normaal in de darmen zitten, zoals E. coli.
“Wat we wilden is dat deze combinaties het medicijn
in de C. difficile-bacterie zouden afleveren zonder
andere bacteriën of de patiënt te schaden,” zegt Sharma.
“Nadat we deze drie hadden getest bleek dat er een
specifieke drager was (CYDE-21) die het best in staat
was een effectieve dosis van het middel in de bacterie
in te brengen.”
In de toekomst willen de onderzoekers nader onderzoek
doen om de dragers te verfijnen, zodat de capaciteit
daarvan wordt vergroot en het effect op andere bacteriën
en menselijke cellen wordt geminimaliseerd.
“Als eerste poging is de drager uit deze studie al
best goed maar we willen hem graag nog verbeteren,” zegt
Stewart. “Hij heeft minimale antibacteriële activiteit,
minimale toxiciteit en is een effectieve drager van de
lading. Waar we dus nu aan werken is het aanpassen van
onze dragers voor toekomstige proeven, ter voorbereiding
op dierproeven.”
