Verband tussen insulineresistentie, ongezonde bloedvaten
en kanker
Dierproeven om risicofactoren te onderzoeken die darmkanker en
hart- en vaatziekten overlappen
JOSLIN DIABETES CENTER
Gedurende tientallen jaren hebben wetenschappers herhaaldelijk
laten zien dat patiënten met een verhoogd niveau van het
insulinehormoon in hun bloed een groter risico lopen op kanker.
Verrassend is echter dat onderzoekers van het Joslin Diabetes Center
nu ontdekt hebben dat verstoorde insulinewaarden dit risico zelfs
kunnen versterken.
Het Joslin team ontdekte dat darmtumoren net zo snel groeien in
een muis met kanker waarbij de epitheelcellen, die de 'voering'
vormen aan de binnenkant van de darmwand, genetisch gemodificeerd
zijn zodat insuline de cellen niet kan activeren. Een tweede
verrassing was het feit dat de onderzoekers ontdekten dat zulke
tumoren sneller groeiden in muizen als de cellen in de bloedvaten
rondom de darmen op dezelfde manier genetisch gemodificeerd waren.
Het onderzoek belicht de biologische mechanismen die bij
insulineresistentie op gang komen en schadelijk worden voor de
gezondheid van de bloedvaten, en hetzelfde zouden kunnen zijn bij
zowel kanker als hart-en vaatziekten, zegt Christian Rask-Madsen,
M.D., Ph.D., assistent-onderzoeker bij Joslin, universitair docent
aan de Harvard Medical School en corresponderend auteur van een
artikel over dit onderzoek in een uitgave van Oncogene.
De studie was een samenwerking tussen de laboratoria van
Rask-Madsen en C. Ronald Kahn, academisch bestuursvoorzitter bij
Joslin. Jaren geleden pionierde het Kahn lab met genetische
manipulatietechnieken om bepaalde cellen de insulinereceptor
proteïne op de celwand uit te laten schakelen, waardoor insuline
acties in de cel geactiveerd worden, en een staat van
insulineresistentie alleen in deze cellen gecreëerd wordt.
Bij de eerste serie experimenten ontdekte postdoctoraal
onderzoeker en co-hoofdauteur Max-Felix Häring dat insuline de
celdeling vermeerderde van in muizen gekweekte epithele
kankercellen, zoals verwacht. Maar toen hij en zijn medewerkers
muizen modificeerden met zulke cellen maar zonder een
insulinereceptor, groeiden de tumoren met dezelfde snelheid als bij
muizen met normale epitheeltumorcellen.
Die paradox deed vragen rijzen over de rol van
insulinesignalering bij andere cellen in de tumor micro-omgeving
rondom de kankercellen, zegt Rask-Madsen. Dus Xuanchum Wang, een
postdoctoraal onderzoeker en co-hoofdauteur van het artikel, volgde
met het genereren van muizen zonder de insulinereceptor in de
"vasculaire endothele" cellen (die de 'binnenvoering' vormen van
bloedvaten).
In de wetenschap dat insuline de groei van bloedvaten kan
stimuleren, "was onze verwachting dat het uitschakelen van
insulinesignalering in deze cellen de groei van bloedvaten zou
kunnen vertragen en de tumorvorming in deze muizen zou verminderen,"
zegt Rask-Madsen. "Maar we zagen het tegenovergestelde- een
verhoogde tumorvorming."
Bij eerder werk als postdoctoraal onderzoeker in het lab van
George King, MD, wetenschappelijk bestuursvoorzitter van Joslin,
bestudeerde Rask-Madsen de links tussen insulineresistentie en
arteriële aandoeningen. Dit onderzoek hielp bij het aantonen dat
insulineresistentie in vasculaire endothele cellen voor een
pro-inflammatoire staat kan zorgen, gemarkeerd door de verhoogde
aanwezigheid van bepaalde cel adhesie proteïnen die de immuuncellen
laten plakken aan de endothele cellen; de eerste stap naar de
mogelijkheid om het immuuncellen mogelijk te maken om te verplaatsen
van de bloedbaan naar weefsels.
Het concept nu gebruikend bij tumorvorming, ontdekten Rask-Madsen
en zijn collega's soortgelijke tekenen van een pro-inflammatoire
staat in muizen met uitgeschakelde insulinereceptoren in vasculaire
endotheelcellen. Deze muizen toonden hogere niveaus van zowel
cell-adhesie proteïnen en immuuncellen genaamd neutrofielen.
Hierdoor is tumorprogressie te verwachten en zou daarom de
vermeerdering van tumoren in deze muizen kunnen verklaren.
"We zijn erg benieuwd naar het vervolg door meer direct bewijs te
vinden dat als je de rekrutering van immuuncellen naar tumoren
blokkeert, je dit fenomeen kan terugdraaien in deze diertjes met
endotheelcel insulineresistentie," zegt Rask-Madsen. Daarnaast zal
het team aanwijzingen onderzoeken dat dezelfde werking bij mensen
plaatsvindt.
Hoewel wetenschappers insuline acties in tumoren al vele jaren
hebben onderzocht, voegt de mogelijkheid om insulinereceptoren in
specifieke types tumorcellen uit te schakelen een verhoogd niveau
van geavanceerdheid toe aan deze onderzoeken, benadrukt Rask-Madsen.
"Het is tevens belangrijk om niet alleen naar de verschillende
tumorceltransformaties te kijken, maar naar alle cellen in de tumor
micro-omgeving, inclusief deze endotheelcellen," zegt hij.
"We hebben een geweldige gelegenheid om mechanismen te bieden
voor de risicofactoren die cardiovasculaire ziekten en kankervorming
overlappen," voegt hij toe. "We zijn er erg in geïnteresseerd om te
kijken of het modificeren van deze risicofactoren de vasculaire
functie kan verbeteren en het risico op zowel kanker en
cardiovasculaire ziekte kan verminderen."
Vertaling: Esther Lier
