Bacteriële toxines geproduceerd in de darmen

Biosynthese van het enterotoxische natuurlijke product tilivalline vindt plaats langs een zelfs nog toxischer metaboliet tilimycine.

Je krijgt een infectie, je krijgt penicilline--en dan krijg je hemorragische diarree. Deze zeldzame, maar extreem onplezierige bijwerking kan in verband worden gebracht met het enterotoxine tilivalline, geproduceerd door een reguliere darmbacterie. Oostenrijkse wetenschappers hebben nu het biosynthetische pad van het toxine onderzocht en presenteerden de resultaten in het blad Angewandte Chemie. Hun bevindingen leveren belangrijke inzichten in de pathobiologie van antibiotische bijwerkingen en onthullen de multifunctionaliteit van bacteriële toxines.

Sommige bacteriën zijn gevoelig voor penicilline, anderen zijn dat niet. Terwijl patiënten antibiotica slikken om schadelijke micro-organismen uit te roeien, verandert hun eigen darmflora hierdoor op een nadelige manier. Alsdeze geïntroduceerde onbalans tot een wildgroei van bacteriën die zelf toxines produceren leidt, kunnen er metabolische en darmgerelateerde verstoringen volgen. In een interdisciplinaire samenwerking, hebben Ellen Zechner, van de universiteit van Graz, Oostenrijk, en haar collega's de rol onderzocht van de penicilline-resistente Klebsiella oxytoca enterobacterie bij antibiotica-gerelateerde hemorragische colitis (AAHC).

Ze identificeerden eerst een metaboliet, tilivalline, als een kritiek enterotoxine, dat in hogere doses het darmepitheel beschadigt, en colitis kan veroorzaken. Verrassend genoeg deelt tilivalline z'n chemische structuur met een klasse van bodembacteriën metabolieten, genaamd pyrrolobenzodiazepinen, die al eerder onderzocht en toegepast zijn in klinische onderzoeken met betrekking tot hun anti-tumor eigenschappen. Na het gencluster voor tilivalline synthese te hebben geïdentificeerd voerden de onderzoekers uitgebreide biomoleculaire en moleculaire genetische experimenten uit om het complete biosynthetische pad van tilivalline op te sporen.

Tilivalline zelf ontbeert de eigenschap van DNA-beschadigende activiteit van z'n anti-tumor antibiotische verwanten omdat het chemische stukje, cruciaal voor DNA-interventie geblokkeerd is. Echter, Zechner en collega's ontdekten dat de bron van de blokkade, een indool, alleen het biosynthetische pad op het einde binnenkomt. De tilivalline-voorloper zonder het indool, die dan tilimycine heet, bleek een meer potent cytotoxine dan tilivalline.
Verrassend genoeg, doet de laatste toevoeging, van het indool aan tilimycine, zich spontaan voor, zonder de hulp van enig enzym. Dat betekent dat “Klebsiella oxytoca in staat is om twee pyrrolobenzodiazepinen te produceren met verschillende functionaliteiten, afhankelijk van de beschikbaarheid van het indool”, stelden de onderzoekers. Indolen komen van nature voor in de menselijke darmen.

Beide uitkomsten, de verduidelijking van de biosynthetische route en de ontdekking van tilimycine als een stabiel tussen-metaboliet, dat zelfs nog toxischer is voor menselijke cellen, hebben belangrijke fysiologische en farmacologische implicaties. Te eerste kan het betere begrip van het stapsgewijze ontstaan van AAHC leiden tot nieuwe behandelplannen en strategieën om antibiotische bijwerkingen te vermijden of alleen te verlichten. En ten tweede kan het ongebruikelijke pad van Klebsiella naar anti-kankerverwekkende structuren onderzoekers inspireren om nieuwe benaderingen te ontwikkelen om anti-kankermedicatie te produceren.

vertaling: Arnoud