Moleculaire structuur van eiwit in Alzheimer plaques kan
toxiciteit verklaren
Onderzoekers aan de Universiteit van Illinois in
Chicago hebben de moleculaire structuur van één van de eiwitten in
de fijne vezels van de bij de ziekte van Alzheimer kenmerkende
hersenplaques bepaald. Dit molecuul, amyloïde beta-42 genaamd, is
giftig voor zenuwcellen en wordt beschouwd als de primaire
veroorzaker van het ziekteproces.
De studie is gepubliceerd in het tijdschrift
‘Nature Structural and Molecular Biology’.
“Begrip van de fysieke structuur van de 42
aminozurenlange vorm van amyloïde beta in de vezels is de sleutel
tot het begrijpen van hoe het zich verkeerd ‘opvouwt’ en zich
ophoopt in giftige plaques”, zegt Yoshitaka Ishii,
scheikundehoogleraar aan de UIC en hoofdonderzoeker van de studie.
Ishii en zijn collega's ontdekten dat amyloïde
beta-42 drie platte structuren (zogenaamde beta sheets ) in amyloïde
fibrillen vormt, die in een "S-patroon" heen en weer over elkaar
gaan. Zij ontdekten ook dat het laatste aminozuur van het eiwit een
"zoutbrug" vormt met het aminozuur bij de eerste winding van de S,
en zo de structuur stabiliseert. Een “zoutbrug” is een verbinding
tussen positief- en negatiefgeladen moleculen of delen van een
molecuul.
De 3-D structuur verschilt opvallend van die van
amyloïde beta-40, een chemisch verwant en in grotere getale aanwezig
eiwit, dat eveneens aan de ziekte van Alzheimer wordt gekoppeld. In
amyloïde beta-40 ontbreekt het laatste aminozuur dat de negatieve
lading bezit die nodig is om de “zoutbrug” te vormen.
"Dit verklaart waarom amyloïde beta-42 niet
interacteert met amyloïde beta-40, of het mee op kan nemen in de
plaques die giftig zijn voor de zenuwcellen.", zegt Ishii.
“De structuurkenmerken en het opvouwgedrag van
amyloïde beta-42 bieden een nieuw perspectief op de amyloïde
verspeiding bij de ziekte van Alzheimer en misschien ook wel bij
andere neuro-degeneratieve ziekten. Medicijnen die werden ontworpen
om op te treden tegen amyloïde beta-40, werken waarschijnlijk niet
goed tegen het veel giftigere amyloide beta-42.", zegt Ishii.
“De chemische aard van amyloïde beta-42 vormde een
formidabele uitdaging voor chemici en structuurbiologen, vooral door
haar extreme aversie tegen water. Verschillende laboratoria hebben
aan dit probleem gewerkt, en ik ben erg trots op het werk van mijn
promovendus Yiling Xiao bij het ophelderen van de structuur.”, zegt
Ishii. Xiao is eerste auteur van de studie.
Vertaling: Frits Suntjens
