Parkinson: Hoe giftige proteïnen zenuwcellen belasten
Biomarkers en doeleiwitten vastgesteld in
kwetsbare zenuwcellen
De ziekte van Parkinson is, op één na, de meest
voorkomende neurodegeneratieve aandoening. Alleen al in Duitsland
zijn bijna een half miljoen mensen aangetast. De focus van de
aandoening ligt op de progressieve degeneratie van dopamine
producerende zenuwcellen in een bepaald gebied van de
middenhersenen, de substantia nigra. Verkeerd gevouwen eiwitten zijn
de oorzaak. Tot voor kort was het onduidelijk waarom de schade
beperkt blijft tot specifieke zenuwcellen. Een team van onderzoekers
onder leiding van neurofysiologen uit Frankfurt heeft nu, met behulp
van een genetisch muis-model van de ziekte van Parkinson, ontdekt
hoe dit selectieve ziekteproces begint.
De progressieve vernietiging van een bepaald soort
zenuwcellen in de substantia nigra, dopaminerge neuronen,
veroorzaakt een tekort aan dopamine, de grootste oorzaak van de
motorieke storing bij Parkinson patiënten. Hoewel het mogelijk is om
het tekort aan dopamine voor een bepaalde tijd therapeutisch te
compenseren, door bijv. toediening van L-dopa of dopamine agonisten,
kunnen deze therapieën de progressieve vernietiging van neuronen
niet stoppen.
Gedurende de laatste tientallen jaren hebben
onderzoekers gen mutaties en giftige proteïne verzamelingen ontdekt
die neurodegeneratie veroorzaken, waarbij de proteïne a-synuclein
een wezenlijke rol speelt. Tot nu was het onduidelijk waarom alleen
specifieke type zenuwcellen in de substantia nigra, zoals
dopaminerge neuronen, beïnvloed worden door dit proces, terwijl
andere zenuwcellen, die ook de mutant a-syncuclein tonen, zoals
dopaminerge neuronen in de onmiddellijke omgeving, het ziekteproces
met weinig gevolgen overleven.
Het onderzoeksteam onder leiding van Dr.
Mahalakshmi Subramaniam en Prof. Jochen Roeper van het Instituut
coor Neurophysiologie van de Goethe universiteit, in samenwerking
met onderzoekers van Frankfurt's Experimental Neurology Group en van
de Freiburg universiteit, demonstreerden voor het eerst hoe de
gevoelige dopaminerge substantia nigra neuronen functioneel
reageerden op giftige proteïnen in een genetisch muis-model. Een
gemuteerd a-synculein gen (A53T), dat Parkinson veroorzaakt bij
mensen, komt tot ontwikkeling in het muis-model.
In de huidige uitgave van het Journal of
Neuroscience rapporteerden de onderzoekers dat de gevoelige
dopaminerge substantia nigra neuronen reageerden op de ophoping van
giftige proteïnen door de elektrische activiteit in de aangetaste
middenhersengebieden aanzienlijk te verhogen. Het tegenovergestelde,
de minder gevoelige, naastliggende dopaminerge neuronen, werden niet
beïnvloed in hun activiteit. “Dit proces begint zo vroeg als één
jaar voordat zich de eerste gebreken voordoen in het dopamine
systeem, en is daardoor een vroege functionele biomarker die in de
toekomst mogelijkheden zouden kunnen bieden bij preklinische
ontdekking van een dreigende ziekte van Parkinson bij mensen,” legt
Prof. Jochen Roper uit. “De mogelijkheid om in een preklinisch
stadium risicogevallen te ontdekken is essentieel voor de
ontwikkeling van neuro protectieve therapieën.”
De Frankfurt groep ontdekte ook een regulatorische
proteïne, een ion kanaal, dat de elektrische activiteit, en de
daarbij behorende stress, verhoogt in zenuwcellen als antwoord op
oxidatieve beschadiging. Dit kanaal zorgt direct voor nieuwe
doeleiwitten voor de neurobescherming van dopaminerge neuronen. In
hersenschijfjes was de disfunctie van dit ion kanaal dat als een
“elektrische rem” werkte voor dopamine neuronen, omkeerbaar, alleen
maar door redox buffers toe te voegen.
Als therapeutische medicijnen de redox
gevoeligheid van het kanaal zouden kunnen verminderen in toekomstige
muis-modellen, zou de vernietiging van dopaminerge neuronen in de
substantia nigra kunnen worden voorkomen. Op dit moment bestuderen
de onderzoekers of soortgelijke processen plaatsvinden met andere
Parkinson genen, en het ouderdomsproces op zich. “De lange termijn
doelstelling is om de reikwijdte vast te stellen waarmee deze
resultaten bij muizen naar mensen omgezet zouden kunnen worden,”
zegt Roeper.
Vertaling: Ellen Lam
