Proteďnemanipulatie om hersenbeschadiging als gevolg van
giftige stoffen te voorkomen
NYU onderzoekers bevorderen de stabiliteit van een
proteďne die het effect van gifstoffen in veel voorkomende
verdelgingsmiddelen en chemische wapens tegengaat.
Onderzoek aan de Universiteit van New York zorgt
voor een mogelijke doorbraak waarbij hersenbeschadiging bij burgers
en militairen die blootgesteld werden aan giftige chemicaliën
voorkomen zou kunnen worden – vooral die in verdelgingsmiddelen en
chemische wapens.
Een artikel in het huidige nummer van de uitgave
ChemBioChem schetst de vorderingen bij ontgiftende organofosfaten,
bestanddelen die gewoonlijk gebruikt worden voor pesticiden en
oorlogsmiddelen. Het proces waarvoor patent is aangevraagd, werd
ontwikkeld door Jin Kim Montclare, universitair docent in de
chemische en biologische techniek van de NYU School of Engineering,
samen met Richard Bonneau, universitair docent van NYU Department of
Biology en lid van de computertechnische faculteit van NYU Courant
Institute of Mathematical Sciences.
Hun werk richt zich op proteďnen genaamd
‘phosphotriesterases’, die de unieke eigenschap bezitten om
chemicaliën af te breken in de categorie bekend als organofosfaten,
die gevonden worden in alles van industriële bestrijdingsmiddelen
tot sarin (zenuwgas) dat gebruikt wordt bij chemische
oorlogsvoering.
Organofosfaten hechten zich permanent aan
neurotransmitters in de hersenen, storen hun werking en brengen
daardoor onherstelbare schade toe. Het vermogen van
phosphotriesterases om organofosfaten te ontgiften is al eerder
gedocumenteerd; toepassingen waarbij het proteďne voor dit doel werd
gebruikt werden echter beperkt door de korte halveringstijd en
instabiliteit bij hoge temperaturen.
Montclare en haar collega’s verzonnen een manier
om phosphotriesterases te reconstrueren door menging met een
kunstmatig gefluoreerd aminozuur en computergestuurde biologie. Het
resultaat: een thermostabiele proteďne met een langere
halveringstijd en alle ontgiftingscapaciteiten van de originele
versie.
“Organophosphates vormen een ontzagwekkend gevaar
voor mens en dier, en helaas is het geen uitzondering dat mensen in
contact komen met deze substantie, ofwel door blootstelling aan
verdelgingsmiddelen of door een aanval met chemische wapens,” legt
Montclare uit. “We wisten al dat phosphotriesterases de kracht
hebben om deze zenuwgassen te ontgiften, maar ze waren te zwak om
therapeutisch te gebruiken,” zegt ze.
In een proces waarbij computergestuurde biologie
en proefnemingen gecombineerd werden, gebruikten de medewerkers
Rosetta vormgevingssoftware om onderdelen te determineren in de
gefluoreerde phosphotriesterase proteďne die gemodificeerd konden
worden om de stabiliteit te verhogen en therapeutische toepassingen
te realiseren.
De mogelijkheden voor deze gereconstrueerde
proteďne zijn aanzienlijk. Montclare legde uit dat in aanvulling op
therapeutische formuleringen, die zenuwbeschadiging zouden kunnen
voorkomen in het geval van een gasaanval of blootstelling aan
verdelgingsmiddelen en waarschijnlijk in de eerste plaats voor
militair gebruik ontwikkeld zullen worden, de proteďnen essentieel
zouden kunnen zijn als de opslagplaatsen van giftige zenuwgassen
ontmanteld moeten worden.
“Reservevoorraden van chemische middelen worden
veelvuldig ontmanteld door neutralisatieprocessen met
hittebehandelingen en bijtende chemische reagentia, gevolgd door het
wegruimen van gevaarlijk afvalmateriaal,” zegt ze. “Deze proteďnen
zouden diezelfde taak enzymatisch kunnen voltooien, zonder de
behoefte aan reactoren en de ophoping van gevaarlijke bijproducten.”
Plannen zijn in de maak om de ontwikkeling van
therapeutische toepassingen te starten voor deze gemodificeerde
phosphotriesterase, en het onderzoeksteam is ervan overtuigd dat
deze methodeleer – het gebruik van computergestuurde biologie om
nuttige proteďnemodificaties toe te passen – de weg zou kunnen
vrijmaken voor toekomstige doorbraken van gemodificeerde proteďnen.
Vertaling: Ellen Lam
