Defecten in vetzuur transporteiwitten in verband met
schizofrenie en autisme
Met behulp van diverse methodieken rapporteren
neurowetenschappers van het RIKEN Brain Science Institute dat
defecten in Fatty Acid Binding Proteins (FABPs) in sommige gevallen
kunnen helpen om de pathologie te verklaren van schizofrenie en
stoornissen in het autistisch spectrum.
Na het identificeren van mutaties in
FABPs van patiënten heeft de groep onder leiding van Senior
Teamleider Takeo Yoshikawa vastgesteld dat de genetische verstoring
van FABPs bij muizen de gedragingen nabootst van patiënten. Uit dit
werk blijkt dat verstoring van FABPs een gemeenschappelijke schakel
is in deze twee voorkomende psychische stoornissen.
Gepubliceerd in het tijdschrift Human Molecular
Genetics, rapporteert de studie dat vetzuur bindende eiwitten
(FABPs), een onderdeel van het vetmetabolisme, genetisch gekoppeld
zijn aan schizofrenie en autisme spectrum stoornis (ASS) bij mensen
en disfunctioneel gedrag bij muizen. De bevindingen bieden
ondersteuning voor de betrokkenheid van het vetmetabolisme in het
spectrum van cognitieve stoornissen.
De hersenen bestaan uit lipiden die structuur en
signaalfuncties en verstoring van lipide transport naar of binnen de
hersenen kan leiden tot abnormale neurologische symptomen. Eerdere
studies hebben abnormaal lage niveaus van bepaalde meervoudig
onverzadigde vetzuren (PUFA's) met inbegrip van essentiële vetzuren
aangetoond bij schizofrene en autistische patiënten, maar hebben
niet de verantwoordelijke eiwitten kunnen identificeren. Yoshikawa
en zijn team besloten om FABP moleculen te onderzoeken die het
transport van PUFA en andere vetzuren vergemakkelijken.
"Onze
eerdere studie toonde aan dat verstoring van Fabp7 bij muizen
neurogenese verminderde, dus we vermoeden dat FABP7 en haar
familieleden een belangrijke rol spelen in de neurologische
ontwikkeling", zei Dr Yoshikawa. De onderzoekers richtten zich op de
grote FABPs gevonden in volwassen neuronen en neuronale
voorlopercellen, FABP3, FABP5 en FABP7, om hun potentiële rol in een
mentale handicap beter te begrijpen.
Het team vond dat de expressie niveaus van FABPs
in postmortem hersenen en bloedcellen van patiënten waren gewijzigd.
Met moleculaire analyse identificeerde het team specifieke mutaties
in FABP genes uitsluitend bij patiënten die een abnormale structuur
of functie van deze eiwitten vertoonden waarbij het leveren van de
juiste vetzuren naar hun doelweefsels en organellen in de celen werd
verhinderd.
Om het effect van FABP verlies in de hersenen te
onderzoeken hebben de onderzoekers genetisch de genen bij muizen
inactief gemaakt en gedragstesten uitgevoerd. Zij vonden dat muizen
zonder FABPs gedragingen vertoonden vergelijkbaar met die
waargenomen bij menselijke patiënten. Fabp3 knock-out muizen
vertoonden een verslechtering van het geheugen en sociale motivatie,
weerspiegeling van disfunctionele cognitie en gebrek aan interesse
in sociale communicatie bij ASS-patiënten. In tegenstelling
vertoonden Fabp7 knock-out muizen hyperactiviteit en angst, een
fenotype vergelijkbaar met dat bij schizofrene patiënten. "Hoewel de
aminozuursequentie van de FABPs vergelijkbaar zijn, denken we dat ze
interageren met verschillende vetzuren en zich manifestaren in
verschillende cellen met verschillende timing tijdens de
ontwikkeling. Dit is waarschijnlijk de reden dat het gedrag van de
muizen verschillend is voor elk lid van de FABP familie ", zei Dr
Yoshikawa.
Schizofrenie en ASD worden veroorzaakt door vele
factoren en conventionele behandeling is niet geschikt voor elke
patiënt. Deze bevindingen suggereren dat FABPs een mechanisme kunnen
definiëren voor deze aandoeningen die de lipidentransport systemen
affeveren die andere etiologische factoren selectief kunnen
aanvullen. "Identificatie van FABP mutaties bij de mens kan ons
helpen bij een persoonlijke benadering van de behandeling," zei Dr
Yoshikawa. "We hopen dat onze bevindingen zullen leiden tot de
ontwikkeling van op maat gemaakte therapieën, waarbij we de
patiënten moleculen kunnen aanleveren die gebreken complementeren
door hun specifieke mutatie."
Vertaling: Andre Teirlinck
