Johns Hopkin's onderzoek bij muizen ontrafelt mysterie
van invloed geslacht bij medicijn geïnduceerde hepatitis.
Een levensbedreigende aandoening die vaak transplantatie
vereist en verantwoordelijk is voor de helft van alle acute
lerverstoringen auto-immune hepatitis wordt vaak
voorafgegaan door bepaalde anesthetica en antibiotica.
Onderzoekers zeggen dat deze medicijnen kleine moleculen
bevatten, haptens genaamd, die heel traag normale
levereiwitten veranderen, waardoor het lichaam zijn eigen
levercellen voor uitwendige invallers aanziet en hen
aanvalt. Het fenomeen komt vooral voor bij vrouwen, zelfs
als ze dezelfde geneesmiddelen in dezelfde dosering krijgen
als mannen.
Uit de resultaten van de nieuwe studie, verschenen in het
tijdschrift PLoS One van april, blijkt dat oestrogeen en een
signalering molecule genaamd interleukine-6 samenspannen
tot een krachtig duo dat leidt tot immuuncel wangedrag en
autoimmune leverschade veroorzaakt.
De bevindingen, zegt het onderzoeksteam, suggereren ook
therapeutische strategieën om de schade te beteugelen bij
mensen die een door medicijnen veroorzaakte leverontsteking
hebben opgedaan..
"Onze studie toont aan dat oestrogeen niet alleen is in
het stichten van onheil maar samenwerkt met een
medeplichtige voor het veroorzaken van een cascade van
gebeurtenissen die leidt tot immuuncel ontregeling en
culmineert in leverschade," zegt Dolores Njoku, MD, een
pediatrische anesthesist en intensive care expert aan de
Johns Hopkins Children's Center.
In de studie, geleid door Njoku veroorzaakten
onderzoekers leverontsteking bij muizen door ze te
injecteren met medicijn afgeleide haptens. Vrouwelijke
muizen ontwikkelden erger leverschade dan mannelijke muizen,
en gecastreerde mannelijke muizen deden het slechter dan hun
intacte broeders, waarschijnlijk te wijten aan het verlies
van testosteron en veranderde verhouding van oestrogeen tot
testosteron, zeggen de onderzoekers. Vrouwelijke muizen met
ontbrekende eierstokken - de belangrijkste oestrogeen
afscheidende organen - leden aan mildere vormen van
hepatitis dan muizen met intacte eierstokken.
Vrouwelijke muizen produceerden meer leverschade
antilichamen en ontsteking triggering chemicaliën bijzonder
de inflammatoire molecule interleukin-6, bekend voor het
aansteken van autoimmuniteit. Leverbeschadiging was vooral
milder bij vrouwelijke muizen waarvan de interleukine-6
receptoren werden geblokkeerd of ontbraken in vergelijking
met normale vrouwelijke muizen. Anderzijds, mannelijke
muizen en vrouwelijke muizen met ontbrekende eierstokken
hadden bijna ondetecteerbare niveaus van interleukine-6,
terwijl gecastreerde mannelijke muizen gelijktijdig opstoten
hadden van zowel oestrogeen en interleukine-6.
Het onderzoeksteam spitste verder zijn aandacht toe op de
cellen bekend als regulatore T-cellen, waarvan de
belangrijkste functie is het bijhouden van andere
immuuncellen om te zorgen dat ze zich niet keren tegen de
eigen weefsels van het lichaam. Wanneer onderzoekers het
aantal regulatore T cellen in de milt van mannelijke en
vrouwelijke muizen vergeleken, merkten ze veel minder
regulatore T cellen op in de milt van vrouwelijke muizen. De
milt, verklaren de onderzoekers, is de voornaamste
residentie van rijpe immuuncellen.
"Tekort aan regulatore T-cellen neemt daadwerkelijk de
teugels over van andere immuuncellen, wat leidt tot
overactieve immuniteit," zegt Njoku.
In een laatste onderzoek dompelden de onderzoekers milt
afgeleide immuuncellen onder in oestrogeen. Wat ze
observeerden bevestigde zonder twijfel dat oestrogeen,
interleukine en regulerende T-cellen een krachtig
driemanschap vormen. Oestrogeen veroorzaakte in de
immuuncellen van vrouwelijke muizen meer interleukine-6 dat
op zijn beurt de expressie verminderderde van
ontstekingsbevorderende regulatore T-cellen.
Toen de onderzoekers zieke vrouwelijke muizen
injecteerden met een booster dosis van regulatore T-cellen
zakte hun leverontsteking tot het niveau van mannelijke
muizen.
Deze krachtige reactie, zeggen de onderzoekers,
suggereert dat behandeling met regulatore T cellen
oestrogeen-gerelateerde leverschade bij patiënten met
auto-immune hepatitis kan verminderen. Een dergelijke
behandeling blijft echter jaren weg van toepassing op de
mens.
Een reden, zeggen de onderzoekers, is dat regulatore
T-cellen het fijne evenwicht behouden tussen overactieve en
traag werkende immuniteit. Omdat een overactief
immuunsysteem kan leiden tot auto-immuunziekten en een traag
tumorgroei kan bevorderen, moet elke behandeling met
regulatore T-cellen nauwkeurig gekalibreerd worden om te
voorkomen dat dit precaire evenwicht wordt verstoord.
"We moeten eerst uitzoeken waar de gulden middenweg
ligt," zegt Njoku.
Vertaling: Andre Teirlinck