De deletie van een gedeelte van een gen dat een rol speelt bij de synthese van carnitine – een aminozuurderivaat dat het lichaam helpt vet om te zetten in energie – zou een rol kunnen spelen bij mildere vormen van autisme, zei een groep onderzoekers onder leiding van die van Baylor College of Medicine (http://www.bcm.edu) en het Texas Children’s Hospital (http://www.texaschildrens.org).
“Dit is een nieuwe aangeboren stofwisselingsstoornis,” zei Dr. Arthur Beaudet. ( Link ), voorzitter van de afdeling moleculaire en menselijke genetica aan het BCM en arts bij het Texas Children’s Hospital en senior auteur van het rapport dat online verschijnt in de Proceedings of the National Academy of Sciences (http://www.pnas.org). “Het verband met de oorzaken van autisme is tot op heden onduidelijk. Echter, het zou kunnen wijzen in de richting van een behandelwijze of bij sommige patiënten zelfs tot preventie.”
Beaudet en zijn internationale groep medewerkers geloven dat de gendeletie leidt tot een disbalans in carnitine in het lichaam. Vleeseters halen ongeveer 75% van hun carnitine uit hun voedsel. Echter, carnitinespiegels via voedselinname zijn laag bij vegetariërs en met name in veganisten. In de meeste mensen worden de carnitinespiegels op peil gehouden door het vermogen van het lichaam om in de lever, nieren en hersenen zijn eigen carnitine te maken, te beginnen met een gemodificeerde vorm van het aminozuur lysine.
Carnitinetekort is geconstateerd wanneer er niet genoeg wordt opgenomen uit het voesel of als gevolgd van medische behandelingen zoals nierdialyse. Genetische vormen van carnitinetekort, die veroorzaakt worden wanneer teveel carnitine wordt uitgescheiden door de nieren, komen ook voor.
In deze nieuwe aangeboren stoornis bevindt zich een deletie in de tweede exon – het eiwitcoderende deel van een gen – van het TMLHE gen, dat de genetische code voor het eerste enzym in de carnitinesynthese bevat. (TMLHE staat voor trimethyllysine epsilon dat het enzym trimethyllysine dioxygenase codeert.)
Laboratoriumonderzoeken die de deletie identificeerden stonden onder leiding van Dr. Patricia B.S. Celestino-Soper, als afgestudeerd student werkzaam in het laboratorium van Beaudet aan het BCM en Dr. Sara Violante, eveneens als afgestudeerd student werkzaam in het laboratorium van Dr. Frédéric M. Vaz van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam.
Om de frequentie van de gendeletie vast te stellen, testten Beaudet en zijn collega’s mannelijke autismepatiënten die de enigen met de stoornis binnen hun families waren (simplex families) uit de Simons Simplex Collection, het South Carolina Early Autism Project en families uit Houston. In samenwerking met laboratoria en onderzoekers in Nashville, Los Angeles, Parijs, New York, Toronto en Cambridge (Verenigd Koninkrijk), testten ze door autisme getroffen broers in families met meer dan één mannelijk geval van autisme (multiplex families).
Wanneer ze keken naar de TMLHE genen in door autisme getroffen mannen en hen vergeleek met een normale controlegroep vonden ze dat de genverandering tamelijk vaak voorkomt; hj werd namelijk aangetroffen bij niet minder dan 366 niet autistische mannen. Het kwam niet beduidend vaker voor bij mannen binnen families waarin slechts één persoon met autisme voorkomt. Echter, het komt bijna drie keer vaker voor in families met twee of meer jongens met autisme.
Beaudet zei dat de meeste door autisme getroffen mannen met de deletie geen syndromaal autisme, dat vaak gepaard gaat met andere ernstige ziekten, hadden. In veel gevallen beïnvloedt syndromaal autisme zowel de lichamelijke als cognitieve ontwikkeling, hetgeen tot uiting komt in hun gelaatstrekken en andere delen van hun lichaam. Geen van de zes door autisme getroffen jongens (waar informatie beschikbaar was) had de syndromale vorm van de ziekte. Hun intelligentie quotiënten en cognitieve scores varieerden, waarbij sommige ver beneden normaal en andere normaal waren.
“De meeste van de mannen waarbij we het TMLHE tekort ontdekten waren ogenschijnlijk normale volwassenen,” zei Beaudet, hoewel gedetailleerde informatie over leren en gedrag over deze “controle” mannen niet beschikbaar was. “De gendeletie is noch noodzakelijk, noch in zichzelf voldoende om autisme te veroorzaken.”
“TMLHE tekort zelf is waarschijnlijk een zwakke risicofactor voor autisme, maar we moeten meer onderzoek doen om onze resultaten te repliceren,” zei Beaudet. Hij schatte dat naar aanleiding van de in zijn studie gevonden getallen, het tekort vermoedelijk een rol speelt bij ongeveer 170 mannen die jaarlijks met autisme worden geboren in de Verenigde Staten. Dit zou overeenkomen met ongeveer een half procent gevallen van autisme.
De auteurs uit Amsterdam vonden belangrijke toenames in sommige carnitine-gerelateerde chemicaliën en afwezigheid van andere in zowel urine als plasma. Deze veranderingen in de stofwisseling bleken een voorspellende waarde voor de dysfunctie van het TMLHE gen en kunnen daarom gebruikt worden om mannen met deze aandoening te identificeren.
Het blijft onzeker of TMLHE tekort goedaardig is of dat het autisme veroorzaakt door het aantasten van de functie van neuronen door toxische stapeling of tekort aan een verscheidenheid aan chemische metabolieten.
“We geloven dat dat meest aantrekkelijke hypothese op dit moment is dat het verhoogde risico op autisme wordt gewijzigd door inname van carnitine tijdens de eerste levensjaren,” zei Beaudet.
Hij en zijn collega’s voeren drie onderzoeken uit om hun begrip van het TMLHE tekort te vergroten. In één zullen ze pogen de uitkomst in multiplex families te repliceren. In een tweede zullen ze carnitinespiegels in de cerebrospinale vloeistof van jonge kinderen met autisme –zowel van die met als die zonder het gentekort – bestuderen. In een derde studie zijn ze van plan om te beginnen om jongens onder de vijf jaar met autisme carnitine of een verwant supplement te geven en te bepalen of dit het gedrag van hen met en hen zonder het TMLHE tekort verbetert.
Vertaling Dieuwke