Nieuws xxx


balk2.jpg (42734 bytes)

Google


Statines en Myoglobine: Hoe spierpijn en spierzwakte hart- en vaatziekten, long- en nierziektes bevorderen

door Stephanie Seneff

seneff@csail.mit.edu
28 Januari 2010.

Opmerking: Het onderwerp van dit proefschrift staat los van mijn onderzoek bij MIT.

1. Invoering

Het gebruik van Statines of cholesterol syntheseremmers is de laatste decennia langzaamaan toegenomen door het wijdverbreide geloof dat cholesterol vermindering een belangrijke stap is om hart- en vaatziekten te voorkomen. Het is niet te ontkennen dat het gebruik van Statines doeltreffend is: het kan de serum cholesterolniveaus verlagen van meer dan 300 db/ml naar normale waardes binnen enkele weken. Voor een persoon met een normale cholesterolniveau kan Statine hun cholesterol verlagen tot onder de natuurlijke waarden. Het gebruik van Statines heeft ook aangetoond dat ze de kans verminderd op relatieve risico’s van hartaanvallen bij mannen rond de 50 met maar liefst 30%, maar omdat hartaanvallen relatief zeldzaam zijn in dit segment van de bevolking, is de absolute risicoreductie slechts 2%, een punt van aandacht dat vaak door de behandeld persoon wordt gemist.

Alle medicijnen hebben potentiŽle bijwerkingen en met alle medicijnen is het een kwestie van de afweging van de voor - en nadelen om te beslissen of het medicijn is gerechtvaardigd. Statines hebben een opmerkelijk uiteenlopend neveneffect, waaronder cognitieve - en geheugen defecten, een verlaagd libido, spierpijn en algehele zwakte. De medicijnfabrikanten beweren dat de gevallen met bijwerkingen relatief zeldzaam zijn, maar vaak verschijnen de bijwerkingen pas na enkele maanden of zelfs jaren na de behandeling. In veel van deze gevallen is het niet duidelijk dat Statines de oorzaak van het probleem zijn geweest. Dit geldt met name omdat deze bijwerkingen gemakkelijk kunnen worden toegeschreven aan een hogere leeftijd. In feite, zoals ik later zal aantonen, kunnen de neveneffecten van Statines het beste worden geÔnterpreteerd als een versnelling van het verouderingsproces.

Volgens mij is Statines het risico van de neveneffecten niet waard. Cholesterol is een essentiŽle voedingsstof, zonder deze stof kunnen de cellen van zoogdieren niet overleven. Het is ondenkbaar dat het een goed idee kan zijn om het vermogen van het lichaam lam te leggen om cholesterol samen te stellen. In een uitstekend en uiterst informatief bespreekartikel gepubliceerd in 2009, door Wainwright et al. [43] ontwikkelde een sterk argument dat Statines, door het afbreken van cholesterol, leidt tot destabilisering van celmembranen "van kop tot teen". Dit probleem op zijn beurt verhoogt het risico voor een lange lijst van ernstige gezondheidsvoorwaarden en ziekten, waaronder diabetes, multiple sclerose, cognitieve problemen, hersenbloeding, kanker of Amyotrofische laterale sclerose (ALS) ook bekend onder de naam Lou Gehrig ziekte.hemorragische beroerte

geen aanvullende informatie beschikbaar

Hun argumenten worden ondersteund door verwijzingen naar 85 collegiale beoordelingen van publicaties in tijdschriften. Ik heb in eerdere proefschriften beargumenteerd dat Statines het risico kunnen verhogen op de ziekte van Alzheimer en ook voor sepsis, kanker en hartkwalen.

De meeste algemene gerapporteerde neveneffecten van het gebruik van Statines zijn spierpijn en spierzwakte. Als hier niet op wordt gecontroleerd, kunnen deze symptomen Rhabdomyolyse (cellen van skeletspieren breken af) en het falen van de nieren bevorderen. Spierzwakte van de longen kan leiden tot ademhalingsmoeilijkheden; in het hart leidt het tot hartfalen. Statinegebruikers worden gerustgesteld door hun artsen dat zij het gebruik van Statines kunnen stoppen wanneer hun lever- en spierenzymen te hoog oplopen. In de praktijk echter is het mogelijk om onherstelbare spierschade op te lopen (het probleem verdwijnt niet nadat je stopt met het gebruik van Statines), en dit kan zelfs gebeuren, wanneer het enzymniveau niet boven de normale waarden uitkomen.

Dit proefschrift ontwikkeld een argument voor de vraag waarom, na verloop van tijd een Statinegebruiker steeds zwakker wordt, in sommige gevallen zelfs tot het punt van grote gebreken. De hoofd boodschap is dat spieren worden gedwongen om zichzelf op te eten om aan voldoende energie te komen. Maar een andere factor is oxidatieve schade aan spierweefsel, met als gevolg instorting van de wanden van de cel. Dit geldt niet alleen voor de skeletspieren, maar ook voor de ademhalingsspieren en de hartspier. Door voortdurend misbruik, vallen de spiercellen uiteen en wat overblijft gaat via de bloedstroom naar de nieren, wat tot nierschade kan leiden.

De rest van dit proefschrift ontvouwd zich als volgt. In het volgende gedeelte, zal ik uitleggen hoe Statines werken, het toont ook aan waarom het zich inmengt bij de verbinding van cholesterol, maar ook bij de verbinding van essentiŽle biologische substanties die nodig zijn bij de celstofwisseling. De volgende sectie toont aan dat Statines spiercellen beschadigen. De secties 4 en 5 beschrijven de biochemische paden die betrokken zijn om spieren van voldoende energie te voorzien om te bewegen, vooral in situaties van stress zoals bij extreme oefeningen. Sectie 6 beschrijft de conditie van Rhabdomyolyse, veroorzaakt door extreme oefeningen, maar ook door de Statines en de daaropvolgende risico voor nierfalen. Sectie 7 beschrijft de rol die Myoglobine, een belangrijke proteÔne in spiercellen, speelt in het ziekteproces. Na een sectie waarin wordt uitgelegd hoe cholesterol celmembranen beschermt tegen oxidatieve schade, worden de secties 9-12 gewijd aan de gevolgen van de spierschade van respectievelijk het hart, de longen en de alvleesklier. Tenslotte zal de conclusie een samenvatting zijn van dit proefschrift en tips geven over mijn volgende proefschrift over ALS (neurologische ziekte waarbij de motorische zenuwcellen in het ruggenmerg afsterven) die niet per se komt door schade aan de spieren maar door schade aan de neuronen in het ruggenmerg die signalen van de hersenen naar de spieren van het skelet stuurt.

2. Het biologische mechanisme van Statines

Waarom veroorzaakt Statines zoveel neveneffecten? Om deze vraag te beantwoorden moet de cruciale rol die cholesterol speelt in het onderhoud en functioneren van lichaamscellen worden uitgelegd. Statines mengen zich niet alleen in bij de verbinding van cholesterol, maar ook bij de verbinding van een enzym, het co-enzym Q10, dat een cruciale rol speelt in de energiestofwisseling van de cellen. Een tekort van zowel cholesterol als het co-enzym Q10, leidt na verloop van tijd tot een lange lijst van potentiŽle gezondheidsproblemen. Hoe een persoon reageert is afhankelijk van de genetische samenstelling: bij een tekort zal het lichaam besluiten enkele cellen op te offeren waardoor enkele andere cellen beschermt kunnen worden. Zodoende kan een persoon Alzheimer ontwikkelen, omdat de hersenneuronen worden opgeofferd, terwijl een andere persoon bezwijkt door hartfalen of Rhabdomyolyse (afbreken van skeletspieren).

Statines onderdrukken vroegtijdig een kritische stap in het meervoudige biologische stappenplan, dat leidt tot de verbinding van cholesterol. Dat is waarom Statines in staat zijn de bloedserum niveaus van cholesterol drastisch te verminderen. Statines mengen zich in de productie van de Reductase hMG-CoA dat de productie katalyseert van mevalonaat uit zijn voorganger het hMG-CoA. In meerdere stappen wordt cholesterol geproduceerd van mevalonaat. Mevalonaat is ook de voorloper van een groot aantal andere biologisch actieve moleculen die belangrijk zijn voor een goede celfunctie. Het omvat antioxidanten, co-enzym Q10 en de dolichols, zoals aangegeven in een figuur (hier niet te zien) dat het verloop laat zien van Acetyl-CoA via allerlei stappen naar Ubiquinone, Cholesterol en Dolichol.

De zogenaamde "slechte" cholesterol, LDL, levert cholesterol, vetten en antioxidanten vanuit de lever aan alle lichaamscellen aan. Alle cellen hebben deze vetten en cholesterol nodig om gezonde celmembranen te behouden, niet alleen in de buitenste celwand, maar ook in het membraan dat de kern omvat, de mitochondriŽn (energie productie-eenheid) en de lysosomen (cel spijsverteringsstelsel). Antioxidanten zijn essentieel voor het neutraliseren van de schadelijke gevolgen van blootstelling aan zuurstof, dat altijd een probleem is wanneer energie wordt gegenereerd in de mitochondriŽn door een chemische reactie tussen voedsel en zuurstof.

In de dubbel-blind-studie waarbij het placebo-effect werd gecontroleerd [18], is gebleken dat Statines de serumniveaus van het co-enzym Q10 kunnen terugdringen met maar liefst 40%. Co-enzym Q10 is niet alleen een krachtig antioxidant, maar speelt ook een cruciale rol in het proces dat glucose afbreekt in aanwezigheid van zuurstof en koolzuurgas en water oplevert. Dit stofwisselingsproces dat belangrijk is voor het verbranden van glucose als brandstof, vindt plaats in de mitochondriŽn via het bekende citroenzuur, oftewel de Kreeftcyclus. De energie die eruit voortkomt is verpakt in de vorm van ATP (Adenosine Triphosphate), het is een waarde/vorm waarin alle cellen hun energiereserves opslaan.

Het dolichol speelt een speciale rol voor de lysosomen [20]. De lysosomen zijn ommuurde kamers die spijsverteringsenzymen bevatten om de resten van beschadigde cellen af te breken zodat deze kunnen worden hergebruikt tot nuttig materiaal. Lysosomen moeten een hoog intern zuurgehalte bevatten om ervoor te zorgen dat de stofwisselingsenzymen goed kunnen werken. De dolichol is verantwoordelijk voor het rondpompen van waterstofionen in de lysosomen zodat deze een hoge zuurgraad kunnen behouden.

 

 

Een andere manier waarom Statines cellen kunnen beschadigen is door hun invoer mechanisme. Statines maken deel uit van de geneesmiddelengroep met de naam "amfifiele" medicijnen [2] die in staat zijn door de celwand heen te breken ongeacht hun grootte. Zij fungeren als zeep doordat ze een gedeelte van het celmembraan oplossen. Dit laat een gat in de celwand achter, dat moet worden gerepareerd, en ook moeten de resten worden opgeruimd en hergebruikt door de lysosomen. Om het gat te dichten zijn nieuwe bronnen nodig van zowel vetten als cholesterol, die afkomstig zijn uit de LDL-deeltjes, hun aanbod is aanzienlijk verminderd door het medicijn Statines. Het wordt daarom na verloop van tijd steeds moeilijker voor de cel om de gaten te herstellen veroorzaakt door de moleculen van het medicijn Statines. Als de celwand meer doorlaatbaar wordt ten gevolge van eerdere blootstelling aan amfifiele medicijnen,neemt de hoeveelheid medicijnen dat met succes een cel binnendringt na verloop van tijd toe. Dit leidt tot een nog grotere concentratie van medicijnen ter plekke.

3. Statines, Spierpijn, spierzwakte en Rhabdomyolyse

Spiercellen hebben een enorme energiebehoefte, vooral wanneer de persoon een behandelprogramma heeft met fysieke oefeningen. Het hart in het bijzonder rust nooit. Het moet 24 uur per dag blijven kloppen met een snelheid van minimaal een hartslag per seconde. Daarvoor is het hart afhankelijk van het co-enzym Q10 om de verbruikte ATP aan te vullen, telkens wanneer het hart samentrekt en bloed van de ene hartkamer naar de andere hartkamer stuwt en naar de aorta.

De farmaceutische industrie geeft toe dat het voorschrijven van Statines spierpijn of spierzwakte kan veroorzaken in sommige gevallen, maar ze beweren dat de gevolgen van deze bijwerkingen klein zijn, in de orde van grootte van 2%. Studies die het monitoren hebben aangetoond dat ten minste 10 tot 15% van de gebruikers van het geneesmiddel Statines over spierpijn [6] [40] klagen. Het werkelijke aantal gebruikers dat spierpijn of spierzwakte ervaart is mogelijk veel groter, omdat veel mensen zich niet bewust zijn van deze potentiŽle bijwerkingen. Bovendien duurt het meerdere jaren van een opeenstapeling van schade door Statines, voordat de symptomen ondraaglijk worden. Mensen zijn vaak bereid te geloven dat hun pijntjes en afname van hun algehele conditie voortkomen uit het ouder worden.

De reactie van de algemene gebruiker op een relatief gunstig artikel uitgebracht door WebMD over spierpijn, suggereert dat het probleem veel erger is dan in het algemeen wordt erkend. Meer dan 200 vaak ellenlange opmerkingen beschrijven veel droevige verhalen, vaak was ook de arts verkeerd geÔnformeerd, en ontkende daardoor dat de pijn veroorzaakt kan worden door het gebruik van Statines. Een voorbeeld hiervan wordt beschreven in dit artikel in de New York Times. Een vrouw uit de Staat Kansas, had jarenlang Statines gebruikt om haar cholesterolniveau te verminderen. In diezelfde periode had zij chronische spierpijn, die zij noch haar arts toeschreven aan het gebruik van Statines. Het resulteerde zelfs in een nutteloze operatie aan de schouder. Haar probleem escaleerde uiteindelijk in huid beschadigingen ten gevolge van een reactie op de toxische eiwit bijproducten afgescheiden door haar ineenstortende spieren. Zij kreeg een antischimmel behandeling van de huidbeschadigingen, een nieuwe verkeerde diagnose. Maar het antischimmel medicijn reageerde op de Statines [25] wat de spierstoornissen verergerde. Drie maanden later, kon zij nog maar nauwelijks staan, en haar longspieren waren zodanig verzwakt dat ze nog maar nauwelijks kon ademen. Zij overleed kort daarna.

Rhabdomyolyse is een conditie waarbij de spieren snel uiteenvallen ten gevolgen van een verwonding veelal door een fysiek trauma ten gevolge van een ongeluk. Maar Rhabdomyolyse is ook een zeldzaam bijverschijnsel van Statines - vooral wanneer spierpijn en spierzwakte extreem zijn. Sommige mensen reageren onmiddellijk op het gebruik van Statines met ernstige Rhabdomyolyse, en het heeft vaak een dodelijke afloop ten gevolge van een acuut nierfalen (ARF). Myoglobine wordt in grote hoeveelheden afgestroopt van de spiercellen en het belast de nieren en veroorzaakt dat deze zich volledig afsluiten. Het gebruik van het geneesmiddel Statines lijkt daardoor op Russisch Roulette - er is zelfs een geval bekend waarbij een dosis Statines rhabdomyolyse [21] veroorzaakt. Een van de Statines, Baycol, is plotseling uit de handel genomen in 2001, nadat 31 mensen overleden ten gevolge van Rhabdomyolyse.

4. Hoe spieren hun energievoorziening behouden

In dit en het volgende gedeelte zal ik de stofwisselingsroutes beschrijven die nodig is om spiercellen van voldoende energie te voorzien voor spiercontracties. Wanneer zuurstof beschikbaar is en het veilig kan worden gebruikt, kan de spier voedsel bronnen ontleden in koolstofdioxide en water, door zuurstof te gebruiken. Maar zuurstof is terwijl het leven geeft, ook een zeer gevaarlijke stof, en als het proces niet precies volgens plan verloopt, kan er veel bijkomende schade komen, veroorzaakt door verkeerde stoffen die op zuurstof reageren. Zoals u later zult bemerken, neemt Myoglobine, dat verantwoordelijk is voor de opslag van zuurstof en de afgifte ervan middels de celwand aan de mitochondriŽn, een groot deel van de bijkomende schade op. Dit aeroob stofwisselingsproces heet ademhaling en vindt plaats binnen de speciale organel genaamd mitochondriŽn ( een specifiek onderdeel van een cel met een bepaalde functie) welke enige verantwoordelijkheid het is om voedsel te verteren en energie voor de cel te leveren.

Wanneer er een tekort in de levering van zuurstof is, of als de mitochondriŽn niet werken dan heeft de cel alternatieve manieren voor het genereren van energie (bijv. gisting), die plaatsvindt bij gebrek aan zuurstof, in de hoofd sectie van de cel, met de naam cytoplasma. Voor deze processen is een uitwisseling nodig van voedingsstoffen tussen de spieren en de lever en zij hebben de hulp van speciale enzymen nodig die vervolgens in de bloedcirculatie komen. Dit zijn dezelfde enzymen welke concentraties gezien worden om te constateren of Statines schade aan de spieren hebben veroorzaakt.

Als u niet genoodzaakt bent om de details te kennen hoe deze processen werken dan kunt u deze sectie en sectie 5 overslaan en ik denk dat u dan alsnog in staat bent de rest van de tekst te begrijpen.

Om te verklaren hoe Statines spieren beschadigen, zal ik eerst uitleggen hoe spieren hun energiebehoefte regelen. Spieren vereisen een aanzienlijke hoeveelheid energie om samen te trekken en ze verkrijgen het grootste deel van deze energie door vetzuren en glucose af te breken afkomstig uit voedsel. Zoals alle eukaryotische cellen (cellen met een kern), kunnen spiercellen veel energie leveren via aerobe (zuurstof vereisende) processen die zich hebben teruggetrokken in speciale energie leverende subregio’s van de cel met de naam mitochondriŽn. Dit aerobe stofwisselingsproces is zeer efficiŽnt, elke glucosemolecule levert 30 eenheden van ATP (Adenosine Triphosphate) op. ATP kan worden beschouwd als een energie waarde, omdat het gemakkelijk gesplitst kan worden tot AMP (adenosine-monofosfaat), waarbij de opgeslagen energie vrijkomt, dat vervolgens energie geeft voor de contractie van de cel.

(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat zien hoe glucose wordt omgezet in energie)

Het stofwisselingsproces waarbij voedsel wordt omgezet in energie is tamelijk ingewikkeld. Ik heb twee afbeeldingen toegevoegd (afbeeldingen zijn niet opgenomen in deze vertaling) die het stofwisselingsproces verder verduidelijken, waarbij de eerste de chemische reacties laat zijn hoe glucose wordt omgezet in energie en de tweede is een schematische weergave van de gebieden van de cel die betrokken zijn bij de stofwisseling. Zij gebruiken iets andere nomenclatuur (wetenschappelijk naamregister), maar ik zal proberen ze met elkaar te verbinden indien nodig. Wanneer glucose in de cel binnen komt (met behulp van insuline) wordt het omgezet tot pyruvaat (ook wel pyruvaatzuur genoemd) in het cytoplasma van de cel (de hoofdsectie van de cel). Bij dit proces komt een beetje ATP vrij, maar gebruikt geen zuurstof, dit is belangrijk wanneer er een tekort aan zuurstof is. Dit pyruvaat kan ook worden omgezet tot lactaat (ook wel melkzuur genoemd) (fermentatie, afwezigheid van zuurstof) in het cytoplasma, zonder dat zuurstof nodig is, het is de zogenaamde aerobe stofwisseling waarbij extra energie vrijkomt. Dit traject is belangrijk voor spiercellen onder extreme omstandigheden wanneer zuursof toevoer uitgeput raakt.

(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat zien hoe glucose in een cel zich omzet in energie)

Voor het genereren van nog meer ATP is de hulp nodig van de mitochondriŽn en het omvat een bekend proces wat refereert aan meerdere manieren zoals: de ademhaling, of elektronen transportketen, de Tricarboxylic zuur (TCA) keten of de Kreeft cyclus (TCA cyclus), Aerobe stofwisseling. Het proces is lastig, omdat zuurstof moleculen (O2) zich moeten splitsen en tijdens de tussenstadia liggen gevaarlijke vrije radicalen rondom (het zijn individueel negatief geladen zuurstofatomen die nog niet volledig zijn samengegaan met waterstof (H+) om het zeer stabiele molecuul water te vormen (H2O)). Deze vrije radicalen zijn erg reactief. Antioxidanten zijn verbindingen die deze vrije radicalen kunnen absorberen en onschadelijk maken. Twee belangrijke antioxidanten die een belangrijke rol spelen in het elektronentransport zijn het co-enzym Q10 (ook wel ubiquinone genoemd) en Cytochroom C.

(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat een schematische voorstelling zien van mitochondriŽn)

 

De afbeelding toont een schematische voorstelling van een mitochondriŽn en de volgende afbeelding hieronder toont een gedetailleerde uitleg van het elektronen transportketen proces langs de celwand waarbij de mitochondriŽn worden omhult waardoor er veel celenergie vrijkomt voor het proces. Het elektronen transportketen proces injecteert protonen (H+) naar het tussen membraan, wat noodzakelijk is voor de voorraad (verschil in opslag tussen het membraan) dat vervolgens de procedure kan afmaken van het omzetten van AMP terug naar ATP als een hernieuwde energie bron. Als er een onvoldoende aanbod is van het co-enzym Q10 (ook wel ubiquinone genoemd ) dan werkt het elektronen transportketen proces niet efficiŽnt. Waterstof ionen gaan terug lekken naar de mitochondriŽn door middel van een passief proces, wat meer langdurige energie vraagt dan ze eruit duwen [20]. De capaciteit van de accu is verlaagt en er is een vermindering van het aantal ATP dat vrijkomt. Het netto-effect zal vergelijkbaar zijn met het effect van onvoldoende zuurstof, in verhouding tot de vrijgekomen energie. Echter, het is wel schadelijker omdat de zuurstof in plaats van afwezig te zijn, aanwezig is, en maar gedeeltelijk wordt omgezet naar water (2H+ + 1/2 O2 -> H2O), aangezien de keten van gebeurtenissen is opgehouden bij de "Q" positie. Verschillende met gif geladen ionen bevatten zuurstof, zoals – OH, H2O2 (waterstofperoxide) en OH blijft hangen en veroorzaakt schade aan de spiercel, zoals u later in dit stuk zult zien.

(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat een schematische voorstelling zien van de elektronen transportketen)

Er zijn een aantal zeldzame genetische aandoeningen die betrekking hebben op de mutaties in de genen codering van enzymen die actief zijn binnen het elektronen transportketen proces [23] [32]. Met name relevant voor ons verhaal zijn de Complex I enzymen, omdat het Co-enzym Q10 er ťťn van is. Een interessante casestudie betrof twee zusters [23], beiden leden zij aan een genetische mutaties wat een defect veroorzaakte dat geassocieerd werd aan het NADH Co-enzym Q10 complex. Zoals zou worden voorspeld, leden zij door een aanzienlijke vermindering van de ademhalingsstofwisseling (het proces is hierboven beschreven). Zij waren ook uiterst zwak en onverdraagzaam voor inspanning. Bij inspanning steeg hun lactaat niveau en pyruvaat aanzienlijk in het bloed, een indicatie dat ze een beroep deden op de anaerobe vergisting in het cytoplasma in plaats van door middel van anaerobe stofwisseling in de mitochondriŽn te voldoen aan hun energie.

5. Het beheren van de energiebehoefte tijdens extreme sporten

Wanneer een gezonde persoon extreme oefeningen doet, zoals een sprint van 500 meter dan worden de spieren uitgedaagd om voldoende ATP te leveren om te voorzien in de energiebehoefte. Zowel zuurstof als glucose kunnen uitgeput raken. Om deze tekorten te compenseren hebben spiercellen verscheidene complexe strategieŽn ontworpen die actief zijn in het cytoplasma in plaats van in de mitochondriŽn. Het betreft een aantal enzymen die later in dit verhaal aan bod komen, aangezien het enzymen betreft die worden gevolgd om te bepalen of Statines de spieren en/of de lever beschadigd.

Zoals u reeds hebt gezien, is ťťn optie het genereren van melkzuur anaerobe (zonder zuurstof verbruik), maar dit geeft slechts 1/6 van de hoeveelheid ATP als wanneer het anaerobe proces plaatsvindt in de mitochondriŽn. Het proces van energielevering met ATP gebeurt in twee stappen: ATP wordt eerst omgezet in ADP (adenosine difosfaat) en tenslotte in AMP (adenosine monofosfaat). Wanneer overvloedige hoeveelheden AMP zich ophopen in de spiercellen, wordt de cel aangezet tot extra glucose opname, dat daarna het aanbod van glucose in het bloed afbreekt tenzij de lever opnieuw efficiŽnt kan genereren. ADP kan worden omgezet naar ATP met behulp van een enzym, creatine kinase. Bovendien is de verbinding van pyruvaat (gegenereerd anaerobe uit glucose) een lactaat dat de hulp vereist van een ander enzym, lactaat dehydrogenase. Lactaat wordt opgebouwd wanneer de zuurstof ontoereikend is en in de bloedstroom vrijkomt. Gelukkig is het hart in staat dit lactaat te gebruiken als alternatieve brandstofvoorziening [9], die vooral van belang is bij extreme oefeningen.

Om glucose te maken heeft de lever een substraat nodig. Op korte termijn kunnen spieren dit substraat leveren, maar het vereist het opeten van je eigen lichaam. Gedurende korte periodes met honger passen de menselijk spiercellen zich snel aan door de eiwitten in de spieren af te breken en ze om te zetten in standaard aminozuren, alanine [34]. De spieren zijn dan afhankelijk van een nieuw mechanisme, dat een uitwisselingssysteem met de lever heeft, de zogenaamde glucose-alanine cyclus. De alanine, afgeleid van eiwitten in de spieren, komt vrij in het bloed en wordt getransporteerd naar de lever om daar te worden gebruikt voor het leveren van energie.

(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat zien hoe de glucose-alanine cyclus werkt)

De lever kan vervolgens meer glucose leveren uit de alanine via Gluconeogenesis, terwijl het afvalproduct, ureum naar de nieren gaat voor uitscheiding. Dit stelt de lever in staat om ATP te leveren om te voldoen aan haar eigen energie behoeften, die bij dergelijke stressvolle omstandigheden nodig zijn. De glucose komt via de bloedstroom in de spiercel, die het vol ongeduld opneemt om meer ATP voor zichzelf te maken. Het anaerobe proces van glucose van glucose levert pyruvaat op dat ook kan worden omgezet in alanine, maar het heeft een ander enzym nodig om te werkzaam te zijn. Dus, wanneer pyruvaat niet kan worden verzonden naar de mitochondriŽn vanwege onvoldoende zuurstof, dan kan het in plaats daarvan worden omgezet naar alanine met behulp van een enzym, ALT (alanineaminotransferase), , zolang er voldoende voorraad is van glutamaat, dat wordt omgezet naar alpha-keto glutarate in het proces.

In de bovenstaande discussie, zijn verschillende enzymen geÔdentificeerd die aanwezig moeten zijn voor dit proces van cytoplasmatische energievoorziening. Het omvat creatine kinase, lactaat dehydrogenase en ALT. De zogenaamde lever enzymtest wordt regelmatig uitgevoerd op gebruikers van Statines om de concentratie van ALT in het bloed te meten. De spierenzym testen signaleren de creatine kinase en lactaat dehydrogenase concentraties in het bloed. Deze testen meten alle bijzondere enzymen omdat zij registreren wanneer spieren de voorkeur geven aan het gebruik van glucose anaerobe in het cytoplasma in plaats van anaerobe in de mitochondriŽn, dat wil zeggen dat de mitochondriŽn niet goed werken. U moet dit onthouden omdat ik er nog op terugkom.

6. Extreme sportbeoefening kan leiden tot Rhabdomyolyse

Wanneer mensen extreme sportbeoefening gaan doen zoals de hele marathon of gewichtheffen, dan lopen ze het risico op ernstige schade, zowel met betrekking tot hun spieren en nieren, vanwege het blootstellen van hun systeem aan stress om maar te blijven voldoen aan genoeg adequate energieleverantie aan de spieren. Het is een algemeen gebruik om het niveau van creatine kinase in het bloed te meten als indicator voor potentiŽle schade [5]. Een persoon van wie de creatine kinase niveaus alarmerend hoog worden, heeft onmiddellijk medische behandeling nodig om falen van de nieren te voorkomen.

De oorzaak van dit falen van de nieren is hoogst waarschijnlijk Myoglobine dat in de bloedstroom is terechtgekomen door in opspraak geraakte of doden spiercellen ten gevolge van Rhabdomyolyse. Wanneer teveel Myoglobine vrijkomt, vooral wanneer er onvoldoende water aanwezig is dan kan de Myoglobine het filtratiesysteem van de nieren blokkeren door een conditie die bekend staat als "acute tubulaire necrose". Het probleem kan gemakkelijk worden gesignaleerd door de kleur van de urine te bekijken, die in zo een geval donkerbruin is. Een studie gepubliceerd in 2009 heeft aangetoond dat bij Rhabdomyolyse de schade aan de nieren een directe interactie betreft tussen Myoglobine en de mitochondriŽn in de niercellen [33]. De oxidatie als gevolg van de mitochondriale vliezen leidt tot ademhalingsproblemen met de dood tot gevolg.

Myoglobinuria is de naam om de aanwezigheid van Myoglobine in de urine te beschrijven,dat meestel het gevolg is van Rhabdomyolyse. Volgens [37],ontwikkelen 15% van de patiŽnten met ernstige myoglobinuria een acuut nierfalen, en dit gaat gepaard met hoge sterfte cijfers. Dialyse of intraveneuze vloeistoffen moeten snel worden toegepast anders kan de persoon niet meer herstellen.

Reeds in 1991, heeft een groep Japanse onderzoekers [38] aangetoond dat het co-enzym Q10 oraal kan worden toegediend om ratten te beschermen tegen spierschade door zware oefeningen. Zij merkten ook op dat ratten die het co-enzym Q10 kregen toegediend geen verhoogde niveaus van creatine kinase en lactaat dehydrogenase hadden, terwijl de controlegroep van ratten dit wel had.

7. Myoglobine: Het goede, het slechte en het lelijke

Myoglobine is een uniek eiwit speciaal ingericht voor spiercellen om hen te voorzien in hun enorme behoeften aan zuurstof. De fysieke structuur is in de afbeelding te zien.

(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat een blokkade in een eiwitstructuur zien.)

Het lijkt op hemoglobine aangezien het een centraal heme element bevat (de blokkade in de afbeelding) welk actieve ingrediŽnt een enkel ijzer geladen atoom is (Fe). Terwijl hemoglobine dat in rode bloedcellen voorkomt de zuurstof transporteert van de longen naar het lichaamsweefsel, functioneert myoglobine om overvloedige hoeveelheden zuurstof in de spiercellen op te slaan, om de voorraad op peil te hebben voor perioden van buitensporige vraag. Ze transporteren ook zuurstof van de celwand naar de mitochondriŽn. Zelfs met de hulp van de myoglobine is het vaak zo dat spieren hun toevlucht nemen tot de anaerobe stofwisseling bij zware inspanningen, waarbij melkzuur wordt opgebouwd en vrijkomt in de bloedstroom.

Myoglobine bestaat in ten minste drie verschillende vormen, die kunnen worden gekenmerkt als Mg+ 2 (Ferrous), Mg+ 3 (Ferric) en Mg+ 4 (Ferryl), afhankelijk van het geladen deel dat aanwezig is in het centrale IJzer atoom. Als Mg+ 2, de gezonde staat, zal het gemakkelijk zuurstof opnemen en opslaan, maar wanneer het is omgezet naar Mg+ 3 door toevoeging van een proton dan wordt het traag. Wanneer echter een ander proton wordt toegevoegd dan wordt het Mg+ 4, een zeer giftig reactieve agens dat de vetzuren begint af te breken die in de buitenste celwand van de spiercel zitten (zogenaamde peroxidative schade) [35], en ze gaan verder met het vernietigen van de cholesterol in de celwand [31]. Myoglobine wordt IJzer Myoglobine in aanwezigheid van overtollige hoeveelheden vrije radicalen, dat wil zeggen, onder oxidatieve stress veroorzaakt door zeer reactieve zuurstof verbindingen zoals waterstofperoxide. Herinner je dat door het innemen van Statines waterstofperoxide wordt gevormd in de mitochondriŽn omdat het proces het afbreken van zuurstof en het omzetten naar water onvolledig is ten gevolge van onvoldoende aanbod van het co-enzym Q10. Tegelijkertijd hebben de grote anti-oxidant verdediging van de meeste cellen, zowel enzymatische als niet enzymatisch, voorkomen dat deze soorten cel schade veroorzaken.

Een uitstekend artikel dat het proces beschrijft waardoor een cel wordt beschadigd door oxidatieve stress is geschreven door John Farber in 1994 [13]. Hij schreef: "alle aerobe cellen genereren, enzymatisch of niet enzymatisch een constitutieve flux (bepalende dichtheid) van O2 -, H2O2, en mogelijk OH. Tegelijkertijd hebben de grote anti-oxidant verdediging van de meeste cellen, zowel enzymatische als niet enzymatisch, voorkomen dat deze soorten cel schade veroorzaken. Er zijn echter situaties waarin het percentage van de vorming van gedeeltelijk verlaagde zuurstof soorten is verhoogd en/of de antioxidant verdediging van de cellen is verzwakt.

In beide gevallen leidt het tot oxidatieve cel schade." [14, blz. 17]. Het proces van aerobe oxidatie van voedselbronnen om energie op te wekken is beperkt tot de mitochondriŽn met het oog op de bescherming van de bestanddelen in het cytoplasma. Maar myoglobine is belast met het transporteren van zuurstof uit de celwand naar de mitochondriŽn via het cytoplasma. Het kan blootstelling aan zuurstof niet vermijden en wanneer het zuurstof levert, dan is het nodig dat het in contact komt met deze giftige intermediaire producten van het proces dat uiteindelijk zuurstof omzet in water. Een van de belangrijkste functies van het co-enzym Q10 in de spiercellen is het neutraliseren van de schade aan Myoglobine door deze oxidatieve stoffen.

Wanneer een persoon lijdt aan een hartaanval (ischemisch), dan hebben de spieren een extreem gebrek aan zuurstof ten gevolge van een tijdelijk onvermogen tot het rondpompen van bloed. Een van de gevaarlijkste aspecten van een hartaanval is echter de zogenaamde reperfusie periode, waarbij de bloedcirculatie wordt hersteld, maar waarna de cellen schade hebben geleden door een zuurstoftekort [29]. Deze conditie is vooral problematisch voor de hartspier, omdat het zo belangrijk is voor het overleven. In een studie met ratten die een hartaanval hadden gehad, werd gesteld dat de schade een rechtstreeks gevolg was van blootstelling aan de Fe + 4 vorm van Myoglobine (IJzer Myoglobine) [1]. Omdat de cellen niet hun fysiologische toestand konden handhaven gedurende de periode van ontberingen zijn zij uiterst kwetsbaar voor oxidatieve stress.

Zodra de vetzuren in de wanden van een spiercel afbreken ten gevolge van blootstelling aan het giftige IJzer (Fe) Myoglobine, dan valt de samenstelling van de cel snel uiteen. Omdat de celwand niet langer ondoordringbaar is voor ionen, kunnen grote hoeveelheden calcium de cel binnenkomen die kort daarna sterft [14]. De resten van de dode en stervende cellen wordt verspreid via de bloedcirculatie en vindt zijn weg naar de nieren voor uitscheiding. Dit veroorzaakt een enorme belasting aan de nieren, die soms tot nierfalen leidt [47], en de situatie gaat verder in een waterval van een neerwaartse spiraal.

In 1994 publiceerde Mordente et al. een document dat in vitro de mate onderzocht waarmee het co-enzym Q Myoglobine beschermt kan worden tegen oxidatieve schade [28]. Hun resultaten hebben overtuigend aangetoond dat het co-enzym Q als een natuurlijke antioxidant voor Myoglobine kan dienen. De laatste zin van hun verkorte publicatie citerende: "Tezamen suggereren deze studies dat de voorgestelde functie van het co-enzym Q als een natuurlijk voorkomende antioxidant gerelateerd is aan het vermogen van de vermindering van H2O2 [waterstofperoxide] - geactiveerde Myoglobine. Het co-enzym Q moet daarom problemen met hart- of vaat ziekten veroorzaakt door een abnormale generatie van H2O2 verzachten ."

8. Hoe Cholesterol de membranen beschermt en energie bespaart

Cellen van zoogdieren kunnen niet overleven zonder cholesterol [45]. Cholesterol wordt gevonden in de buitenwand (celmembraan) van alle cellen in het lichaam. Ook wordt het gevonden in de binnenste membranen dat zowel de mitochondriŽn als de lysosomen omringt (sterk zure containers van maag enzymen). Om te begrijpen hoe cholesterol werkt, is het nodig iets te weten over de structuur van de celmembranen. Alle celmembranen zijn opgebouwd uit een zogenaamde dubbele vetlaag, zoals geÔllustreerd in de afbeelding.

(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat zien hoe cholesterol zijn weg vindt via het celmembraan naar de cellen in het lichaam)

De dubbele vetlaag bevat twee parallelle ketens van fosfolipiden (dezelfde fosfolipiden die LDL deeltjes omsluiten, het zogenaamde "slechte cholesterol"). Fosfolipiden hebben de unieke eigenschap dat een van de uiteinden van het molecuul onoplosbaar in water is (hydrofobisch) en de andere in water oplosbaar is (hydrofilisch). De twee ketens in dubbele vetlaag plaatsen zich zodanig dat de hydrofobisch kanten van beide lagen aan elkaar grenzen in het centrum van de membraan. Deze centrale hydrofobische laag bevat dus vetzuren die kwetsbaar zij voor oxidatieve schade. De buitenste delen, zowel het exterieur als het interieur van de cel, zijn in water oplosbaar. Cholesterol moleculen zijn verspreid over het membraan op strategische locaties.

Een artikel gepubliceerd in 2009 door Kucerka et al. [22] vat verschillende bekende rollen van cholesterol in vliezen samen: "cholesterol wordt gevonden in alle celmembranen van dieren en is een vereiste voor een juiste doordringbaarheid en vloeibaarheid van het membraan. Het is ook nodig voor het bouwen en onderhouden van celmembranen en kan fungeren als een antioxidant. Onlangs werd cholesterol betrokken bij de cel signalerende processen en werd voorgesteld om vet vlotten mogelijk in het plasma membraan." [Ibid, blz. 16358] Het artikel gaat verder met te beschrijven hoe cholesterol in staat is zich te oriŽnteren binnen het membraan zowel verticaal (overbrugging over het membraan) of horizontaal (afgezonderd binnen de hydrofobe centrale ruimte van de dubbele vetlaag in het membraan). Hoe het zich oriŽnteert is afhankelijk van de verhouding tot welke vetzuren in het membraan zijn verzadigd, en de verzadigde vetzuren een voorkeur hebben voor verticale oriŽntatie boven de horizontale oriŽntatie. Cholesterol kan gemakkelijk omslaan van de ene kant van de dubbele laag naar de andere. Deze flexibiliteit in oriŽntatie binnen de membranen staat het toe om effectief te functioneren als een signalerend molecuul.

Een interessante publicatie geschreven door Thomas Haines in 2001 stelt een nieuwe maar overtuigende rol voor cholesterol voor ter bescherming van de celmembraan bij natrium lekkage [20]. Alle cellen van zoogdieren behouden een ion gradiŽnt tussen de buitenste wand, die gebruikt wordt om cellen te voorzien van brandstof voor de chemische processen. De zogenaamde natrium pomp is een actief proces dat continue natrium in en uit de cel pompt om het verschil te handhaven. De pomp verbruikt ATP in het proces. Werken tegen de pomp is een passief lekkage mechanisme dat zorgt dat natrium terugdrijft in de cel. In de mate dat het membraan kan worden gebouwd om lekkage tegen te gaan (zoals het aanbrengen van dakisolatie), vergt dat minder ATP om de natrium concentraties te handhaven die voor een goede celfunctie nodig is.

In deze publicatie van Haines wordt gesteld dat cholesterol een essentiŽle rol speelt bij de bescherming van de celwand tegen natrium lekkage. Natrium lekkage is een veel groter probleem (het lekt 7 tot 11 keer zo snel bij gebrek aan cholesterol) voor onverzadigde vetzuren als voor de verzadigde vetzuren [4]. Maar onverzadigde vetzuren moedigen cholesterol ook aan om zichzelf te organiseren in de middelste vetlaag. Door het samenvoegen daar, biedt het extra isolatie en verhindert het de geladen natrium ionen van passief springen van de buitenkant naar de binnenkant van de cel. Andere proeven [30] hebben aangetoond dat de relatieve natrium lekkage verhouding met 300% wordt verminderd bij aanwezigheid van cholesterol.

9. Het bewijs van schade aan spieren door Statines

Typisch voor de Verenigde Staten is dat wanneer een persoon niet voldoet aan een stresstest of lijdt aan een hartaanval en wanneer vervolgens een dichtgeslibde kransslagader ontdekt wordt, dan krijgt deze persoon een stent om het probleem te verhelpen en wordt een hoge dosis Statines voorgeschreven in de verwachting dat deze persoon dit medicijn voor de rest van zijn leven moet gebruiken. De algemeen aanvaarde opvatting vandaag de dag is, dat ongeacht of het cholesterolgehalte laag is er een hoge dosis Statines wordt voorgeschreven om voldoende te profiteren en eventuele bijwerkingen te compenseren. Tegelijkertijd, worden deze patiŽnten aangemoedigd om per dag een uur lang te oefenen op een lopende band, aangezien oefeningen hebben aangetoond een gunstig effect te sorteren voor de prognose van hart- en vaatziekten. De oefening, in samenhang met de tekortkomingen in de stofwisseling veroorzaakt door de Statine, is een potentiŽle dodelijke combinatie.

Het is ook typisch dat de patiŽnt niet wordt gewaarschuwd dat een algemeen neveneffect van Statines spierpijn of spierzwakte is. Het is vaak het geval dat dergelijke symptomen niet onmiddellijk voorkomen. In feite duurt het soms jaren voordat het gebruik van Statines leidt tot genoeg schade met duidelijke symptomen tot gevolg. Tegen die tijd gelooft de persoon dat de spierpijn en spierzwakte een gevolg zijn van het ouder worden.

Het wordt overal beweerd, en Statinegebruikers lijken het concept te hebben overgenomen, dat zolang de enzymniveaus worden controleert, het medicijn Statine kan worden gestopt als de enzymwaarde te hoog is en alles gaat dan goed. Echter, te oordelen naar enkele trieste verhalen die opduiken op commentaarpagina’s op het internet is dit concept niet voor iedereen geldig.

Een artikel gepubliceerd in juli 2009 [27] legde de koppeling tussen de fysieke spier schade en de klachten van patiŽnten betreffende spierpijn en spierzwakte. PatiŽnten die spierzwakte rapporteerden, melden dat het moeilijk opstaan uit een zittende positie was zonder armsteun. Zij die algemene pijn rapporteerden melden dat het slechter werd na fysieke oefeningen. Slechts ťťn van de 44 onderzochte patiŽnten ontwikkelden open Rhabdomyolyse, waarbij een serumniveau van het spierenzym creatine kinase gemeten werd van 57,657 U/l. Deze patiŽnt vereist pijnbestrijding en behandeling in het ziekenhuis.

De auteurs waren geÔnteresseerd in het onderzoek naar de mate waarin spierbeschadiging gezien kon worden door spierbiopsie voor deze patiŽnten. Zij vergeleken hen met 20 patiŽnten die nooit het middel Statine gebruikt hebben. 25 van de 44 patiŽnten die Statine gebruiken hebben duidelijk een spierblessure. Geen van de 20 controles leverde het bewijs van schade. Anders dan de ene patiŽnt met een open Rhabdomyolyse, had geen van de anderen spierenzym niveaus boven de cut-off , het hoogste niveau van "normaal". Voor de patiŽnten met verwondingen, had gemiddeld 10 procent verwondingen aan de vezels. De auteurs concludeerden dat het ontbreken van verhoogde niveaus van creatine kinase structurele spierblessure niet uitsluit.

10. Statines en Hart gebreken

Een artikel met de gewone titel "LovaStatines vermindert co-enzym Q niveaus in de mens" [16] stelt ondubbelzinnig in de samenvatting: "Het is vastgesteld dat Co-enzym Q10 onontbeerlijk is voor de functie van het hart." Het hart is een spier en daarom beantwoord het aan dezelfde wetten van de natuurkunde als de skeletspieren. Het wordt geconfronteerd met dezelfde brandstof gebreken vanwege de verschillende effecten die Statines hebben op de stofwisseling zoals hierboven besproken. De spiercellen van het hart moeten zichzelf opeten om voldoende brandstof te krijgen en zouden ook schade lijden aan hun celmembranen ten gevolge van blootstelling aan IJzer Myoglobine.

Een artikel gepubliceerd in 2004 [42] bevat een plausibele theorie voor het proces waardoor spiercellen in het hart disfunctioneel worden bij toenemende ouderdom en wat uiteindelijk leidt tot hart gebreken. Het argument gaat perfect samen met de logische gevolgtrekkingen die in verband gebracht worden met het mechanisme waarbij Statines schade aan cellen toebrengen en wat leidt tot de onvermijdelijke conclusie dat Statines je in een versneld tempo ouder maken. Het proces houdt een neerwaartse spiraal in, veroorzaakt door gebreken in zowel de mitochondriŽn en de lysosomen. Bedenk dat de mitochondriŽn verantwoordelijk zijn voor het verstrekken van brandstof aan de cel en dat de lysosomen verantwoordelijk zijn voor de spijsvertering en het ontbindend van resten van de afvalproducten. Het artikel beweerd dat de neerwaartse spiraal wordt veroorzaakt door "continue fysiologische oxidatieve stress." Oxidatieve stress is aanzienlijk verbetert door Statines, omdat ze de levering uitputten van beide antioxidanten, zoals het co-enzym Q10, verse fosfolipiden en cholesterol om beschadigde celwanden op te bouwen. Puin van beschadigde fosfolipiden in de celwand, de mitochondriale wanden en de lysosomen wanden moeten worden opgenomen door de lysosomen, verteerd en afgevoerd. Onder normale omstandigheden breken de lysosomen het gemakkelijk af in hun sterk zure omgeving waarbij ze krachtige spijsverteringsenzymen gebruiken.

Wanneer de lysosomen niet in staat zijn het puin van beschadigde celwanden dat zich ophoopt te verteren, dan blijft er een residu achter met de naam "lipofuscine." Lipofuscine wordt beschouwd als een ouderdomshandtekening dat zich ophoopt in de lever, nieren, hartspier en zenuwcellen als we ouder worden. Lipofuscine wordt verondersteld als het product van de oxidatie van onverzadigde vetzuren en is een aanduiding voor membraanschade, hetzij aan de buitenrand van de celwand of op de wanden van de lysosomen en mitochondriŽn. [17].

Voor langdurige gebruikers van Statines, hoopt zich lipofuscine vrijwel zeker op omdat hun lysosomen disfunctioneel zijn. Deze conditie is er niet alleen in het hart maar in alle lichaamscellen. Zoals ik al eerder zei, Statines verlammen de productie van dolichols, antioxidanten die een cruciale rol spelen in het beschermen van de lysosomen tegen waterstofionen lekkage. Lysosomen zijn afhankelijk van cholesterol in hun membranen die extra bekleding geven tegen de afvoering van waterstofionen. Met een constante lekkage naar buiten toe van H +-ionen kunnen de lysosomen hun pH waarde niet op een voldoende zuurniveau handhaven om de enzymen het werk te laten doen. Als gevolg daarvan hoopt ongedefinieerd puin, zoals lipofuscine, zich op in de lysosomen en de cel heeft geen back-up herstelsysteem om de schade op te vangen. De laatste zin in de samenvatting van [42] zegt: "Deze samenhangende lysosomale en mitochondriale schade resulteert uiteindelijk in functieverstoringen en het afsterven van hartmyocyten (spiercellen van het hart)."

Dokter Peter Langsjoehn is van mening dat Statines een epidemische stijging van de oorzaken van hart- en vaatziekten veroorzaken. Hij schreef: "Gedurende mijn 17 jarige praktijk in Tyler, Texas, heb ik een angstaanjagende toename gezien van hart- en vaatziekten als secundair gevolg van het gebruik van een Statine, 'Statine cardiomyopathie (ziekte van de spier)." In de afgelopen vijf jaar hebben Statines meer kracht gekregen, ze worden voorgeschreven in hogere doses en worden bij het roekeloze af voorgeschreven aan ouderen en patiŽnten met een 'normaal' cholesterolgehalte. We bevinden ons in het midden van een CHF (Congestief Hartfalen) epidemie in de Verenigde Staten met een dramatische toename in het afgelopen decennium. Hebben we deze epidemie veroorzaakt door ons overijverige gebruik van Statines? Ik denk dat het antwoord hierop voor het merendeel ja is." (Statines en hartfalen)

 

Dr Duane Graveline, een lange tijd voorstander van de gevaren van het gebruik van het medicijn Statine geeft een zeer duidelijke beschrijving (Duane Graveline op Statines en Hartfalen) van de rol van co-enzym Q10 in het hart en de reden waarom de remming door Statines zou leiden tot hart- en vaatziekten. U vindt verschillende verwijzingen naar relevante artikelen door Dr Langsjoehn op die pagina.

Een zeer recente studie (november 2009) [8] toont aan dat patiŽnten met diastolisch hart- en vaatziekten die Statines nemen een significant slechtere uitkomst hebben dan patiŽnten die geen behandeling met Statine hadden. Diastolisch hartfalen wordt onderscheiden van systolisch hartfalen in die zin dat het wordt geassocieerd met het disfunctioneren van het hart tijdens de rustfase in plaats van de samentrekkende fase. Echter, het is de oorzaak van bijna de helft van de gevallen van hartfalen, en het is net zo dodelijk als de systolische vorm. In de studie werd bevestigd dat mensen met diastolisch hartfalen die Statine kregen meer kans hadden op problemen met hun longen en minder goed in staat waren om zichzelf te oefenen (zwakkere spieren en minder inspanningstolerantie) dan de mensen zonder behandeling met Statine.

11. Statines en longziekten

De Statine industrie heeft geprobeerd het idee te bevorderen dat Statines een gunstig effect kunnen hebben bij de behandeling van longontsteking. Ze kwamen tot deze foute conclusie door retrospectieve studies, waarbij de waargenomen voordelen, vermoed ik, voortkomen uit het feit dat degenen die Statines hebben gehad profiteerden van een hoog cholesterolgehalte waarschijnlijk vele jaren vůůr de invoering van behandeling met Statines. De industrie was voldoende aangemoedigd door de voorlopige positieve indicaties om vervolgens een placebo controlestudie uit te voeren om te proberen deze beweringen te legitimeren. Deze controle studies mislukten omdat ze duidelijk aantoonden dat Statine niet werkten maar ook leidde tot een overduidelijk slechtere prognose [26] [12] (zie Statines vormen een verhoogd risico voor Longontsteking). Longontsteking is ernstig genoeg en rechtvaardigt een ziekenhuisopname. Het verhoogde risico ontstaan door het gebruik van Statine is een alarmerende 61% [12].

De effecten van Statine op de spieren is ook van toepassing op de ademhalingsspieren en leidt tot ademhalingsproblemen met als gevolg een zuurstoftekort, wat uiteraard hart- en vaatziekten en longontsteking verergert. Bovendien is het inmiddels bekend dat, in zeldzame gevallen, Statines ernstige longziekten veroorzaken, de zogenaamde " interstitiŽle longziekte" (fijnvlekkige longafwijkingen) (ILD) [24] [44] [15]. ILD wordt nu weergegeven als een zeldzame bijwerking van alle Statines.

In een uitstekend overzichtsartikel gepubliceerd in 2008, Fernandez et al.. [15] worden verschillende mogelijkheden aangetoond waarop Statine interstitiŽle pneumonie kunnen veroorzaken. Ze beginnen hun discussie door het opstellen van een analogie met amiodaron, een geneesmiddel waarvan bekend is dat het een zeer gelijksoortige pathologie veroorzaakt, het omvat ook de ophoping van lysosomale integratie op organen, dat wil zeggen, lipofuscine, de cel-membraan afval dat eerder is beschreven in de paragraaf onder hartziekten.

Amiodaron behoort tot een zeer bekende klasse van geneesmiddelen bekend als "amfifiele" geneesmiddelen: zij hebben zowel een hydrofiel (wateroplosbaar) en een lipofiele (vet oplosbare) component in hun chemische structuur. Deze eigenschap maakt het mogelijk door de celmembranen te gaan en daar hun gewenste biochemische invloed uit te oefenen. Echter, het proces waarbij ze in de cel doordringen heeft betrekking op het degraderen van de lipiden in het celmembraan [2]. Membraan fragmenten breken af van de celwand en nemen het geneesmiddel mee de cel in. Als gevolg van de verslechtering van de celwand, leidt het tot lekken van natrium uit de cel en het verlies van energie met alle negatieve gevolgen die eerder zijn beschreven.

Fernandez et al.. betogen dat, zoals amiodaron, Statines een amfifiele structuur hebben, want zij bevatten een apolaire (lipofiele) ring en een hydrofiele zijverbinding. Een echte verstorende observatie van hen is dat na verloop van tijd, amfifiele geneesmiddelen efficiŽnter worden in het binnendringen van de cellen. Het lijkt logisch dat een verslechtering van de celwand een betere doorlaatbaarheid van het medicijn zou veroorzaken. Maar dit zou dan betekenen dat welk effect dan ook van het medicijnen op de cel het leidt tot een verhoogde schade en een destructieve cascade.

Amiodaron is een krachtige antidysrhythmic agent,(middel tegen hartritmestoringen) dat wil zeggen, een geneesmiddel dat gebruikt wordt tegen een onregelmatige hartslag bij hartfalen of voor een operatie. Het heeft tal van bijwerkingen, maar waarschijnlijk de meest ernstige bijwerking is een interstitiŽle longaandoening. Een artikel geschreven in 2001 [3] onderzocht gelijksoortige mechanisme van longschade. De auteurs voerden in vitro experimenten uit op cellen van longweefsel uit hamsters. Zij merkten op dat de blootstelling aan het medicijn een vermindering bracht van het mitochondriale membraanpotentiaal (H +-ionen lekken uit de mitochondriŽn) en als gevolg daarvan verlaagde het aantal ATP in de cel met 32 tot 77%. Zelfs met de toevoeging van glucose waren de mitochondriŽn niet in staat te uitgeputte ATP te herstellen, dat wil zeggen, de mitochondriŽn konden niet goed functioneren en glucose in energie omzetten. Uiteindelijk stierven de cellen. Zij concludeerden dat mitochondriale disfunctioneren de weg is waardoor dit medicijnen de celdood opwekt.

Wat ze beschrijven is in wezen precies hetzelfde proces waarbij Statines leiden tot problemen in de spiercellen. Fernandez et al.. zijn het met mijn stelling eens dat, zoals amiodaron, Statines interstitiŽle longziekten kunnen veroorzaken door hun verstoring van de mitochondriale elektronen transportketen en de daaropvolgende afbraak van ATP. Longcellen zijn bijzonder kwetsbaar voor oxidatieve schade, omdat zij belast zijn met het vastbinden met zuurstof uit de lucht en dit te transporteren naar het bloed. Ik heb ook het vermoeden dat, hoewel het aantal gemelde gevallen van de interstial (lekken) ziekte klein is, er een veel grotere aantal mensen is van wie de longen zijn aangetast door Statine, maar waarvan de longfunctie nog niet is verslechterd tot een catastrofaal punt. In plaats daarvan hebben zij last van ademhalingsproblemen en een onvermogen om genoeg zuurstof te krijgen. Zoals met spierzwakte, kunnen deze symptomen ongemerkt blijven omdat de patiŽnt niet weet dat wat hij ervaart geen normaal aspect is van het ouder worden. Een verhoogde gevoeligheid voor virale longontsteking zou zeker worden verwacht wanneer de cellen van de longen te lijden hebben onder onvoldoende energie en een aangetaste celwand.

12. Statines en Diabetes

De Jupiter klinische proef met het Statine medicijn Crestor werd alom bejubeld als bewijs dat Statines hartaanvallen kunnen vertragen bij mensen met een hoog niveau van een indicatie van ontsteking met de naam C-reactief proteÔne. Maar wat minder bekend is dat tijdens deze klinische proef ontdekt werd dat er een duidelijk verband is tussen Statines (of in ieder geval Crestor) en een verhoogd risico op diabetes (JUPITER Klinische proef en Diabetes) [36]. Volgens Dr Jay Cohen, hadden de mensen die Crestor gebruikten een 25% hoger risico om diabetes te ontwikkelen, vergeleken met de controle groep. Dit is zorgwekkend, omdat diabetes zelf een ernstige risicofactor is voor hart- en vaatziekten.

De alvleesklier maakt insuline aan in de bŤta-cellen en afwijkingen in de productie van insuline (ofwel te weinig of een gebrek aan respons daarop) veroorzaakt diabetes. Insuline wordt door de lichaamscellen gebruikt voor het katalyseren van het transport van glucose naar de cel. Zonder insuline, of met slecht functionerende insuline, stapelt suiker zich op in het bloed en worden de cellen uitgehongerd.

Er zijn een groot aantal studies over de biochemie van de bŤta-cellen en hun insuline-producerende mechanisme, en er is vastgesteld dat bŤta-cellen zowel cholesterol [46] als vetten [11] nodig hebben voordat ze insuline afgeven. Onvoldoende cholesterol en slechte kwaliteit fosfolipiden in de buitenrand van de bŤtacelmembraan doen waarschijnlijk afbreuk aan het transport van insuline door het membraan. Statines, uiteraard, verminderen de biologische beschikbaarheid van cholesterol, maar ook van vetzuren, omdat deze worden vervoerd in het bloed via dezelfde LDL-deeltjes die Statines onderdrukken. Daarom is het gemakkelijk aantoonbaar waarom Statines een verhoogd risico op diabetes kunnen veroorzaken.

Naast de bovengenoemde gebreken in het celmembraan, blijkt dat een gestoorde functie van de mitochondriŽn in de bŤta-cellen ook betrokken zijn bij het ontstaan van diabetes, aldus een studie van muizen met diabetes met een defect aan de mitochondriale genen [39]. Deze muizen vertoonden een verminderde insuline afgifte toen ze vijf weken oud waren en hun mitochondriŽn vertoonden een abnormaal uiterlijk en waren niet in staat om een adequate doorgang door het membraam te handhaven. Met andere woorden, ze vertoonden gebreken die vergelijkbaar zijn aan wat zou worden verwacht bij een verminderd co-enzym Q10 als gevolg van blootstelling aan Statine. Oudere muizen met hetzelfde gebrek, hadden een ernstig tekort in de productie van insuline, omdat veel van hun alvleesklier bŤta-cellen waren afgestorven.

Insuline onderdrukt de afgifte van vetten uit zowel de vetcellen en de lever, en daarom ontstaat er een vettekort in de bloedvoorziening als gevolg van de insuline afgifte, tenzij er al een groot aanbod van vet in het bloed is. Het is dus een goede strategie, biologisch, voor de bŤta-cellen om voldoende te zijn voorzien van vetten en cholesterol voordat insuline in de bloedstroom wordt ingespoten. Ik heb al eerder uitgebreid geschreven over dit onderwerp (metabool syndroom).

Een studie gepubliceerd in maart, 2009 [41] keek naar de relatie tussen het gebruik van Statine en de nuchtere bloedsuikerwaarde, de test werd uitgevoerd om het risico op diabetes te beoordelen. De 345.417 patiŽnten werden in twee categorieŽn ingedeeld: met of zonder een eerdere diagnose van diabetes. Zij vergeleken nuchtere bloedsuikerwaarden voordat ze begonnen met het geven van Statines en vervolgens controleerden ze de gebruikers van Statine gedurende gemiddeld twee jaren. In beide groepen, verkregen zij een duidelijk (P <0,0001) resultaat met een verhoogde nuchtere bloedsuikerwaarde bij hen die behandeld werden met Statines.

Een vermindering van het vermogen van glucose om spiercellen te bereiken als gevolg van een vermindering van het insuline aanbod, zou nog erger letsel veroorzaken aan de spiercellen die proberen te overleven met een defecte aerobe stofwisseling.

Omdat de spieren worden gedwongen om over te schakelen naar de veel minder efficiŽnte anaerobe stofwisseling van glucose om oxidatieve schade te voorkomen, vereisen zij heel veel glucose om in de energie te voorzien dan ze nodig zouden hebben wanneer de mitochondriale energieproductie goed zou functioneren. Toch maakt de verminderde insuline het moeilijker om genoeg glucose te krijgen. Dit dwingt de cel tot verhongeren en leidt tot het opeten van haar interne spiereiwit. Het waargenomen resultaat na verloop van tijd is een extreme spierzwakte.

13. Conclusie

Wanneer je in de Verenigde Staten woont en de dokter heeft vastgesteld dat je een verhoogd risico hebt op een hartaanval, dan schrijft hij waarschijnlijk een hoge dosis Statine voor zelfs als de cholesterolniveaus niet hoog zijn. Waarschijnlijk krijg je ook een voorschrift voor een verminderd vet dieet of een laag verzadigd vet dieet en je wordt aangemoedigd om dagelijks oefeningen te doen.

Mijn onderzoek geeft aan dat, indien deze adviezen letterlijk worden opgevolgd je eerder vroeger dan later ernstige spierschade krijgt. De invloed van Statine op de mitochondriŽn en de celwanden van de spiercellen is zodanig dat zelfs een bescheiden oefening kan leiden tot Rhabdomyolyse. Voor sommige zal het meteen duidelijk worden dat de bijwerkingen schade veroorzaken en het gebruik van Statine moet worden beŽindigd. Voor anderen, zal de schade veel verraderlijker gebeuren, en zal het pas jaren na het gebruik van Statine naar voren komen. Maar vaak ondervinden patiŽnten dat de symptomen blijven ondanks het feit dat ze zijn gestopt met het medicijn – dan is het te laat om de spierschade te herstellen. Of nog erger dan ontwikkelen ze als gevolg van Statines nierfalen of hart- en vaatziekten.

 

 

Statines hebben veel bijwerkingen, maar waarschijnlijk zijn de meest voorkomende klachten spierpijn en spierzwakte. In deze verhandeling, heb ik een fysiologische verklaring voor het mechanisme gegeven dat verantwoordelijk is voor deze bijwerking. Het is te wijten aan het feit dat Statines interfereren met de synthese van niet alleen cholesterol, maar ook met het co-enzym Q10 en de dolichols. Statines verminderen ook de biologische beschikbaarheid naar de cellen van zowel vetzuren en antioxidanten uit de voeding, als gevolg van de scherpe daling in het serumniveaus van LDL, die deze essentiŽle voedingsstoffen levert aan de cellen.

Zonder voldoende co-enzym Q10, leiden spiercellen aan een verminderd vermogen om energie te genereren voor de spiercontracties. Zij worden gedwongen om hun eigen eiwitten op te eten om te overleven. Tegelijkertijd, komen krachtige oxidatieve middelen vrij die schade veroorzaken aan de myoglobine in de cel, waardoor het zowel inefficiŽnt zuurstof transporteert als dat het giftig is voor de celwand. De geoxideerde myoglobine, bekend staand als "IJzer myoglobine" is giftig voor de vetzuren die de belangrijkste component zijn van de celwand. Met onvoldoende cholesterol in de celwand, kan de cel niet worden opgeladen waardoor het energie verspilt. De lysosomen zijn niet in staat om vuil te verteren omdat ze niet in staat zijn een voldoende zure omgeving te onderhouden. Het probleem wordt nog verergerd door een tekort aan cholesterol, die verdere bescherming zou kunnen bieden tegen oxidatieve schade aan de vetzuren en ionen lekkage in de celwand, de mitochondriale muur, en de lysosomen muur. Uiteindelijk integreert de cel niet en wordt de myoglobine afgegeven aan de bloedsomloop. Het vervolgt zijn weg naar de nieren, die de myoglobine proberen te verwijderen. Maar de IJzer myoglobine is ook giftig voor de nieren, wat leidt tot ernstige nierziekten.

Een laag vet dieet en veel oefeningen vergroten de kans dat het middel Statine problemen gaat veroorzaken. Inspannende lichaamsbeweging verhoogt de energiebehoeften van de spieren, terwijl een laag vet dieet nog verder de beschikbaarheid voor het lichaam verlaagd van vetzuren om beschadigde celwanden te vervangen. Bovendien zijn celwanden bestaande uit onverzadigde vetten kwetsbaarder voor aanvallen van IJzer myoglobine dan wanneer ze zijn opgebouwd uit verzadigde vetten.

Omdat het hart ook een spier is, lijdt het schade als gevolg van blootstelling aan Statines. Dit leidt tot een verminderde kans op het herstellen van een diastolische hartaanval en een verhoogde kans op het ontwikkelen van hartfalen. Beschadigde cellen van de luchtwegen leiden tot een verhoogd risico van zowel longontsteking als interstitiŽle longziekte (in de wanden van de longblaasjes), die beide zeer gevaarlijk zijn voor iemand met een zwak hart.

De Jupiter klinische proef heeft aangetoond dat van de behandelde groep 25% een verhoogd risico op diabetes heeft, en ik heb hierboven al uitgelegd waarom dit waar kan zijn. Diabetes is een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten, dus dit resultaat is verontrustend en men kan zich afvragen of het experiment werd beŽindigd om te vermijden dat het percentage verhoogd zou kunnen worden. Dr William Davis is een cardioloog die vindt dat Statines hooguit een laatste redmiddel in de behandeling van hart- en vaatziekten moeten zijn, heeft het volgende gezegd over de JUPITER klinische proef: "Ik zie het opleggen van Crestor via het JUPITER argument aan het publiek als het ten volle willen profiteren van de hulpeloze situatie waarin Amerikanen zich bevinden: Reduceer vet inname, eet meer gezonde volle granen en... cholesterol en CRP schieten omhoog! 'Je moet Crestor! Zie je wel ik vertelde je al dat het genetisch is, "zegt de dokter na het bijwonen van een goed verzorgd AstraZeneca- gesponsord farmaceutisch diner. " (Dr. Davis 'Blog Post op Jupiter)

Het nieuws is net uitgebracht dat zelfs kinderen worden getest op een hoog cholesterolgehalte en er wordt gesuggereerd dat zij behandeld moeten worden met Statines als ze geen controle over hun cholesterolgehalte hebben (Kinderen die Statines gebruiken?). Ik vind dit nieuws zeer verontrustend, vooral omdat geen van de gecontroleerde Statine studies werd uitgevoerd op kinderen. We hebben geen idee wat de negatieve gevolgen van Statines zouden kunnen zijn op de ontwikkeling van het zenuwstelsel van een kind. Het onderzoek heeft echter aangetoond dat Statines volledig het zenuwstelsel van een embryo kunnen vernietigen [13].

Een opmerkelijke recente publicatie door Jeff Kabel (december 2009) [7] analyseert een reeks van 885 zelf-gerapporteerde negatieve effecten van het gebruik van Statine bij patiŽnten. Ondanks het feit dat de publicatie een breder scala aan bijwerkingen beschrijft van Statines inclusief cognitieve stoornissen, spierpijn en spierzwakte, huidproblemen en seksueel disfunctioneren, was het meest verontrustende het grote aantal meldingen van ernstige neurologische schade. Het meest schrijnend was het feit dat er in totaal 17 meldingen waren van ALS met 2 aanvullende rapportages met betrekking tot neurologische stoornissen (MNDs) die hij tezamen optelt tot 1 zodat het totaal 18 wordt. Bij ALS kwijnen de zenuwcellen weg of sterven en kunnen ze niet langer berichten sturen naar de spieren. Dit leidt uiteindelijk tot een verzwakking van de spieren, spiertrekkingen en uiteindelijk tot verlamming. Naarmate de ziekte vordert, wordt slikken en ademhalen steeds moeilijker. De meeste slachtoffers overlijden binnen vijf jaar na de diagnose.

De opmerkingen van de auteur in verband met neurologische aandoeningen zoals ALS wordt hier geciteerd: "Een fragment van informatie die werd verkregen van de patiŽnten statussen is de schijnbare verkrijging van grote degeneratieve zenuwaandoeningen die goed kunnen worden neergeslagen door een behandeling met een Statine. ... De zeldzaamste van deze voorwaarden is ALS en toch waren er slechts 351 meldingen met genoeg gevallen met de voorspelling (gebaseerd op statistieken met voorvallen) dat naar verwachting drie miljoen zeshonderdduizend statussen moeten worden geschreven vůůrdat er achttien ALS / MND gevallen aan het licht kunnen komen. Dat is zo een verbazingwekkend hoog aantal gevallen waarvan verslag moet worden uitgebracht binnen zo een kleine groep deelnemers, dat het de vraag rechtvaardigt of er een fundamentele fout is gemaakt. Zelfs als er geen fout is gemaakt is het goed de vraag te stellen:"Wat gebeurt hier? Wat is het echte risico's van behandeling met een Statine?"

Er is vooraf bewijs vanuit de literatuur die impliceert dat er een relatie is tussen Statines en ALS - een studie van schadelijke gebeurtenis van het FDA (Food and Drug Administration in the U.S.A.) [10], alsmede een studie waaruit blijkt dat een hoog cholesterolgehalte beschermt tegen ALS [19]. Mijn volgende verhandeling zal gaan over het onderwerp of Statines mogelijk negatieve effecten op het zenuwstelsel hebben: Ik zal beargumenteren dat Statines het risico niet alleen verhogen op het verkrijgen van ALS, maar ook op het verkrijgen van multiple sclerose, de ziekte van Parkinson en Alzheimer.

Dankbetuiging

Ik wil Glyn Wainwright bedanken voor zowel zijn eigen uitstekende overzichtsartikel als zijn zeer informatieve en fascinerende artikel van Haines [20] over protonen en natrium lekken door vet dubbellagen, die beiden een cruciale rol spelen in mijn argumentatie dat Statines schade toebrengen aan de spieren.

Verwijzingen

[1] A Arduini, L. Eddy, and P. Hochstein, "Detection of ferryl myoglobin in the isolated ischemic rat heart," Free-Radic-Biol-Med. (1990) Vol. 9, No. 6, pp. 511-3.
[2] M. Baciu, S.C. Sebai, O. Ces, X. Mulet, J.A. Clarke, G.C. Shearman, and R.V. Law, Templer RH, Plisson C, Parker CA, Gee A. "Degradative transport of cationic amphiphilic drugs across phospholipid bilayers." Philos Transact A Math Phys Eng Sci. (2006) Oct 15, Vol. 364(1847), pp. 2597-614.
[3] M.W. Bolt,J. W. Card, W.J. Racz, J.F. Brien and T.E. Massey, "Disruption of Mitochondrial Function and Cellular ATP Levels by Amiodarone and N-Desethylamiodarone in Initiation of Amiodarone-Induced Pulmonary Cytotoxicity," JPET (2001) September 1, Vol. 298, No. 3, pp. 1280-1289.
[4] S.L. Bonting, P.J. van Breugel, F.J. Daemen, "Influence of the lipid environment of the properties of rhodopsin in the photoreceptor membrane," Adv. Exp. Med. Biol. (1977) Vol. 83, pp. 175-89.
[5] P. Brancaccio, N. Maffulli, and F.M. Limongelli, "Creatine kinase monitoring in sport medicine" British Medical Bulletin (2007) Vol. 81-82. No. 1, pp. 209-230; doi:10.1093/bmb/ldm014
[6] E. Bruckert, G. Hayem, S. Dejager, et al. "Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients -- the PRIMO study." Cardiovasc Drugs Ther (2005) Vol. 19, pp. 403-14.
[7] J. Cable, "Adverse Events of Statins -- An Informal Internet-based Study," JOIMR (2009, December, Vol. 7, No. 1; http://www.joimr.org/JOIMR_Vol7_No1_Dec2009.pdf.
[8] L.P. Cahalin, PT, PhD, et al., CHEST 2009: American College of Chest Physicians Annual Meeting, Poster 592. Presented November 4, 2009.
[9] J.C. Chatham, "Lactate - the forgotten fuel!" J Physiol. (2002) July 15; 542(Pt 2), p. 333. doi: 10.1113/jphysiol.2002.020974.
[10] E. Colman, A. Szarfman, J. Wyeth, et al., "An evaluation of a data mining signal for amyotrophic lateral sclerosis and statins detected in FDA"s spontaneous adverse event reporting system," Pharmacoepidemiol Drug Saf (2008) Vol. 17, pp. 1060-76.
[11] B.E. Corkey, J.T. Deeney, G.C. Yaney, K. Tornheim, and M. Prentki, "The Role of Long-Chain Fatty Acyl-CoA Esters in Beta-Cell Signal Transduction," American Society for Nutritional Sciences, (2000) pp. 299S-304S.
[12] S. Dublin, M.L. Jackson, J.C. Nelson, N.S. Weiss, E.B. Larson, and L.A. Jackson, "Statin use and risk of community acquired pneumonia in older people: population based case-control study," BMJ (2009) Vol. 338, p. b2137 ; doi:10.1136/bmj.b2137
[13] R.J. Edison and M. Muenke, "Central nervous system and limb anomalies in case reports of first-trimester statin exposure," N Engl J Med (2004) Vol. 350, pp. 1579-1582.
[14] J.L. Farber, "Mechanisms of cell injury by activated oxygen species." Environ Health Perspect. (1994) December; Vol. 102 (Suppl 10), pp. 17-24.
[15] A.B. Fernandez, R.H. Karas, A.A. Alsheikh-Ali, and P.D. Thompson, "Statins and interstitial lung disease: a systematic review of the literature and of food and drug administration adverse event reports." Chest, (2008) Oct, Vol. 134 No. 4, pp. 824-30. Epub 2008 Aug 8.
[16] K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson,L.J. Xia,C.Q. Ye, and H. Tamagawa, "Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans," PNAS (1990) November 1, Vol. 87, No. 22, pp. 8931-8934.
[17] C. Gaugler, "Lipofuscin", Stanislaus Journal of Biochemical Reviews May (1997).
[18] Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, Lippa S, Uccioli L, Caputo S, Greco A, Littarru G (1993). "Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study". J Clin Pharmacol 33 (3): 226-9. PMID 8463436.
[19] M.R. Goldstein, L. Mascitelli, and F. Pezzetta, "Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lateral sclerosis," Neurology (2008) Vol. 71, p. 956.
[20] T. H. Haines, "Do Sterols Reduce Proton and Sodium Leaks through Lipid Bilayers?" Progress in Lipid Research (2001) Vol.40, pp. 299-324.
[21] S. Jamil and P. Iqbal, "Rhabdomyolysis induced by a single dose of a statin." Heart (2004) Jan; Vol. 90 No. 1, p. e3.
[22] N. Kucerka, D. Marquardt, T.A. Harroun, M-P Nieh, S. R. Wassall, and J. Katsaras, "The Functional Significance of Lipid Diversity: Orientation of Cholesterol in Bilayers is Determined by Lipid Species," J. Am. Chem. Soc. (2009) Vol. 131, pp. 16358-16359.
[23] J.M. Land, J.A. Morgan-Hughes, and J.B.Clark, " Mitochondrial myopathy: biochemical studies revealing a deficiency of NADH-cytochrome b reductase activity." J. Neurol. Sci. 50: 1-13, 1981.
[24] S. Lantuejoul, E. Brambilla, C. Brambilla, and G. Devouassoux, "Statin-induced Fibrotic Nonspecific Interstitial Pneumonia," Eur Respir J. (2002) Vol. 19, pp. 577-580.
[25] R.S. Lees and A.M. Lees, "Rhabdomyolysis from the Coadministration of Lovastatin and the Antifungal Agent Itraconazole," NEJM (1995) Vol. 333, pp. 664-665.
[26] S.R. Majumdar, F.A. McAlister, D.T. Eurich, R.S. Padwal, and T.J. Marrie, "Statins and outcomes in patients admitted to hospital with community acquired pneumonia: population based prospective cohort study," BMJ (2006) Vol. 333, p. 999.
[27] M.G. Mohaupt, MD, R.H. Karas, MD PhD, E.B. Babiychuk, PhD, V. Sanchez-Freire, K. Monastyrskaya, PhD, L. Iyer, PhD, H. Hoppeler, MD, F. Breil and A. Draeger, MD "Association between statin-associated myopathy and skeletal muscle damage," CMAJ (2009) July 7 Vol. 181 No. 1-2 ; doi:10.1503/cmaj.081785.
[28] A. Mordente, S. A. Santini, G. A. D. Miggiano, G. E. Martorana, T. Petitti, G. Minotti, and B. Giardina, "The Interaction of Short Chain Coenzyme Q analogs with Different Redox States of Myoglobin," The Journal of Biological Chemistry, (1994) Vol. 269, Mo. 44, pp. 27394-27400.
[29] R.A. Oleka, J. Antosiewicza, J. Popinigisa, R. Gabbianellib, D. Fedelib and G. Falcionib, "Pyruvate but not lactate prevents NADH-induced myoglobin oxidation," Free Radical Biology and Medicine (2005) June; Vol. 38, Issue 11, pp. 1484-1490; doi:10.1016/j.freeradbiomed.2005.02.018.
[30] D. Papahadjopoulosa "Na+-K+ discrimination by $B!H(Bpure$B!I(B phospholipid membranes," Biochimica et Biophysica Acta (BBA) (1971) Vol. 241, Issue 1, 6 July 1971, pp. 254-259
[31] R.P. Patel, U. Diczfalusy, S. Dzeletovic, M.T. Wilson and V.M. Darley-Usmar, "Formation of oxysterols during oxidation of low density lipoprotein by peroxynitrite, myoglobin, and copper, "Journal of Lipid Research (1996) Vol. 37, pp. 2361-2371.
[32] S. Pitkanen, A. Feigenbaum,, R. Laframboise, and B.H. Robinson, "NADH-coenzyme Q reductase (complex I) deficiency: heterogeneity in phenotype and biochemical findings," J. Inherit. Metab. Dis. (1996) Vol. 19, pp. 675-686.
[33] E.Y. Plotnikov, A.A. Chupyrkina, I.B. Pevzner, N.K. Isaev, and D.B. Zorov, "Myoglobin causes oxidative stress, increase of NO production and dysfunction of kidney's mitochondria," Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease (2009) Vol. 1792, Issue 8, August pp. 796-803; doi:10.1016/j.bbadis.2009.06.005 [34] T. Pozefsky, R G Tancredi, R T Moxley, J Dupre, and J D Tobin "Effects of brief starvation on muscle amino acid metabolism in nonobese man." J Clin Invest. (1976) February, Vol. 57, No. 2, pp. 444-449. doi: 10.1172/JCI108295.
[35] S.I. Rao, A. Wilks, M. Hamberg, and P.R. Ortiz de Montellano, "The Lipoxygenase Activity of Myoglobin," The Journal of Biological Chemistry (1994) Vol. 269, No. 10, pp. 7210-7216.
[36] M. Rizzo, G.A. Spinas, G.B. Rinia and K. Berneis, "Is diabetes the cost to pay for a greater cardiovascular prevention?" International Journal of Cardiology (2009), article in press; doi:10.1016/j.ijcard.2009.03.001
[37] A. Shahapurkar, S. M. Tarvade, N. M. Dedhia, S. Bichu, "Exertional Myoglobinuria Leading to Acute Renal Failure: A Case Report" Indian Journal of Nephrology (2004) Vol. 14, pp. 198-199.
[38] Y. Shimomura, M. Suzuki, S. Sugiyama, Y. Hanaki, and T. Ozawa, "Protective effect of coenzyme Q10 on exercise-induced muscular injury." Biochem Biophys Res Commun. (1991) Apr 15;176(1):349-55.
[39] J.P. Silva, M. Kohler, C. Graff, A. Oldfors, M.A. Magnuson, P.O. Berggren, and N.G. Larsson, "Impaired insulin secretion and beta-cell loss in tissue-specific knockout mice with mitochondrial diabetes" Nat Genet. (2000) Nov; Vol. 26, No. 3, pp. 336-40.
[40] H. Sinzinger, R. Wolfram, and B.A. Peskar, "Muscular side effects of statins," J Cardiovasc Pharmacol (2002) Vol. 40, pp. 163-71.
[41] R. Sukhija, MD, S.Prayaga, MD, M. Marashdeh, MD, Z. Bursac, PhD, MPH, P. Kakar, MD, D. Bansal MD, R. Sachdeva, MD, S.H. Kesan, MD, and J.L. Mehta, MD, PhD, "Effect of Statins on Fasting Plasma Glucose in Diabetic and Nondiabetic Patients" Journal of Investigative Medicine (2009) March; Vol. 57, Issue 3, pp. 495-499; doi: 10.231/JIM.0b013e318197ec8b
[42] A. Termana and U.T. Brunk "The Aging Myocardium: Roles of Mitochondrial Damage and Lysosomal Degradation," Heart, Lung and Circulation (2005) June, Vol. 14, Issue 2, pp. 107-114; doi:10.1016/j.hlc.2004.12.023
[43] G. Wainwright, L. Mascitelli, and M.R. Goldstein, "Cholesterol-lowering Therapy and Cell Membranes. Stable Plaque at the Expense of Unstable Membranes?" Arch. Med. Sci. (2009) Vol. 5, No. 3, pp. 289-295.
[44] T. Walker, J. McCaffery and C. Steinfort, "Potential link between HMG-CoA reductase inhibitor (statin) use and interstitial lung disease," MJA (2007) Vol. 186, No. 2, pp. 91-94.
[45] P.L. Yeagle, The Biology of Cholesterol (1988) 242 pp. CRC Press, Boca Raton, FL.
[46] F. Xia, L. Xie, A. Mihic, X. Gao, Y. Chen, H.Y. Gaisano and R.G. Tsushima, "Inhibition of Cholesterol Biosynthesis Impairs Insulin Secretion and Voltage-Gated Calcium Channel Function in Pancreatic Beta-Cells," Endocrinology (2008) Vol. 149, No. 10, pp. 5136-5145.
[47] R.A. Zager and K.M. Burkhart, "Differential effects of glutathione and cysteine on Fe2+, Fe3+, H2O2 and myoglobin-induced proximal tubular cell attack," Kidney Inernational (1998) Vol. 53, No 6, pp. 1661-1672. doi:10.1046/j.1523-1755.1998.00919.x


Statins and Myoglobin: How Muscle Pain and Weakness Progress to Heart, Lung and Kidney Failure by Stephanie Seneff is licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 United States License.

http://people.csail.mit.edu/seneff/statins_muscle_damage_heart_failure

Vertaald door Pauline Laumans


 

 


 


View My Stats