Statines en
Myoglobine: Hoe spierpijn en spierzwakte hart- en vaatziekten, long- en nierziektes
bevorderen
door Stephanie Seneff
seneff@csail.mit.edu
28 Januari 2010.
Opmerking: Het onderwerp van dit proefschrift
staat los van mijn onderzoek bij MIT.
1. Invoering
Het gebruik van Statines of cholesterol
syntheseremmers is de laatste decennia langzaamaan toegenomen door het wijdverbreide
geloof dat cholesterol vermindering een belangrijke stap is om hart- en vaatziekten te
voorkomen. Het is niet te ontkennen dat het gebruik van Statines doeltreffend is: het kan
de serum cholesterolniveaus verlagen van meer dan 300 db/ml naar normale waardes binnen
enkele weken. Voor een persoon met een normale cholesterolniveau kan Statine hun
cholesterol verlagen tot onder de natuurlijke waarden. Het gebruik van Statines heeft ook
aangetoond dat ze de kans verminderd op relatieve risico’s van hartaanvallen bij
mannen rond de 50 met maar liefst 30%, maar omdat hartaanvallen relatief zeldzaam zijn in
dit segment van de bevolking, is de absolute risicoreductie slechts 2%, een punt
van aandacht dat vaak door de behandeld persoon wordt gemist.
Alle medicijnen hebben potentiële bijwerkingen en
met alle medicijnen is het een kwestie van de afweging van de voor - en nadelen om te
beslissen of het medicijn is gerechtvaardigd. Statines hebben een opmerkelijk uiteenlopend
neveneffect, waaronder cognitieve - en geheugen defecten, een verlaagd libido, spierpijn
en algehele zwakte. De medicijnfabrikanten beweren dat de gevallen met bijwerkingen
relatief zeldzaam zijn, maar vaak verschijnen de bijwerkingen pas na enkele maanden of
zelfs jaren na de behandeling. In veel van deze gevallen is het niet duidelijk dat
Statines de oorzaak van het probleem zijn geweest. Dit geldt met name omdat deze
bijwerkingen gemakkelijk kunnen worden toegeschreven aan een hogere leeftijd. In feite,
zoals ik later zal aantonen, kunnen de neveneffecten van Statines het beste worden
geïnterpreteerd als een versnelling van het verouderingsproces.
Volgens mij is Statines het risico van de
neveneffecten niet waard. Cholesterol is een essentiële voedingsstof, zonder deze stof
kunnen de cellen van zoogdieren niet overleven. Het is ondenkbaar dat het een goed idee
kan zijn om het vermogen van het lichaam lam te leggen om cholesterol samen te stellen. In
een uitstekend en uiterst informatief bespreekartikel gepubliceerd in 2009, door
Wainwright et al. [43] ontwikkelde een sterk argument dat Statines, door het afbreken van
cholesterol, leidt tot destabilisering van celmembranen "van kop tot teen". Dit
probleem op zijn beurt verhoogt het risico voor een lange lijst van ernstige
gezondheidsvoorwaarden en ziekten, waaronder diabetes, multiple sclerose, cognitieve
problemen, hersenbloeding, kanker of Amyotrofische laterale sclerose (ALS) ook bekend
onder de naam Lou Gehrig ziekte.hemorragische beroerte
geen aanvullende informatie beschikbaar
Hun argumenten worden ondersteund door verwijzingen
naar 85 collegiale beoordelingen van publicaties in tijdschriften. Ik heb in eerdere
proefschriften beargumenteerd dat Statines het risico kunnen verhogen op de ziekte
van Alzheimer en ook voor sepsis,
kanker en hartkwalen.
De meeste algemene gerapporteerde neveneffecten van
het gebruik van Statines zijn spierpijn en spierzwakte. Als hier niet op wordt
gecontroleerd, kunnen deze symptomen Rhabdomyolyse (cellen van skeletspieren breken af) en
het falen van de nieren bevorderen. Spierzwakte van de longen kan leiden tot
ademhalingsmoeilijkheden; in het hart leidt het tot hartfalen. Statinegebruikers worden
gerustgesteld door hun artsen dat zij het gebruik van Statines kunnen stoppen wanneer hun
lever- en spierenzymen te hoog oplopen. In de praktijk echter is het mogelijk om
onherstelbare spierschade op te lopen (het probleem verdwijnt niet nadat je stopt met het
gebruik van Statines), en dit kan zelfs gebeuren, wanneer het enzymniveau niet boven de
normale waarden uitkomen.
Dit proefschrift ontwikkeld een argument voor de
vraag waarom, na verloop van tijd een Statinegebruiker steeds zwakker wordt, in sommige
gevallen zelfs tot het punt van grote gebreken. De hoofd boodschap is dat spieren worden
gedwongen om zichzelf op te eten om aan voldoende energie te komen. Maar een andere factor
is oxidatieve schade aan spierweefsel, met als gevolg instorting van de wanden van de cel.
Dit geldt niet alleen voor de skeletspieren, maar ook voor de ademhalingsspieren en de
hartspier. Door voortdurend misbruik, vallen de spiercellen uiteen en wat overblijft gaat
via de bloedstroom naar de nieren, wat tot nierschade kan leiden.
De rest van dit proefschrift ontvouwd zich als
volgt. In het volgende gedeelte, zal ik uitleggen hoe Statines werken, het toont ook aan
waarom het zich inmengt bij de verbinding van cholesterol, maar ook bij de verbinding van
essentiële biologische substanties die nodig zijn bij de celstofwisseling. De volgende
sectie toont aan dat Statines spiercellen beschadigen. De secties 4 en 5 beschrijven de
biochemische paden die betrokken zijn om spieren van voldoende energie te voorzien om te
bewegen, vooral in situaties van stress zoals bij extreme oefeningen. Sectie 6 beschrijft
de conditie van Rhabdomyolyse, veroorzaakt door extreme oefeningen, maar ook door de
Statines en de daaropvolgende risico voor nierfalen. Sectie 7 beschrijft de rol die
Myoglobine, een belangrijke proteïne in spiercellen, speelt in het ziekteproces. Na een
sectie waarin wordt uitgelegd hoe cholesterol celmembranen beschermt tegen oxidatieve
schade, worden de secties 9-12 gewijd aan de gevolgen van de spierschade van
respectievelijk het hart, de longen en de alvleesklier. Tenslotte zal de conclusie een
samenvatting zijn van dit proefschrift en tips geven over mijn volgende proefschrift over
ALS (neurologische
ziekte waarbij de motorische zenuwcellen
in het ruggenmerg
afsterven) die niet per se komt door schade aan de spieren maar door schade aan de
neuronen in het ruggenmerg die signalen van de hersenen naar de spieren van het skelet
stuurt.
2. Het biologische mechanisme van Statines
Waarom veroorzaakt Statines zoveel neveneffecten? Om
deze vraag te beantwoorden moet de cruciale rol die cholesterol speelt in het onderhoud en
functioneren van lichaamscellen worden uitgelegd. Statines mengen zich niet alleen in bij
de verbinding van cholesterol, maar ook bij de verbinding van een enzym, het co-enzym Q10,
dat een cruciale rol speelt in de energiestofwisseling van de cellen. Een tekort van zowel
cholesterol als het co-enzym Q10, leidt na verloop van tijd tot een lange lijst van
potentiële gezondheidsproblemen. Hoe een persoon reageert is afhankelijk van de
genetische samenstelling: bij een tekort zal het lichaam besluiten enkele cellen op te
offeren waardoor enkele andere cellen beschermt kunnen worden. Zodoende kan een persoon
Alzheimer ontwikkelen, omdat de hersenneuronen worden opgeofferd, terwijl een andere
persoon bezwijkt door hartfalen of Rhabdomyolyse (afbreken van skeletspieren).
Statines onderdrukken vroegtijdig een kritische stap
in het meervoudige biologische stappenplan, dat leidt tot de verbinding van cholesterol.
Dat is waarom Statines in staat zijn de bloedserum niveaus van cholesterol drastisch te
verminderen. Statines mengen zich in de productie van de Reductase hMG-CoA dat de
productie katalyseert van mevalonaat uit zijn voorganger het hMG-CoA. In meerdere
stappen wordt cholesterol geproduceerd van mevalonaat. Mevalonaat is ook de voorloper van
een groot aantal andere biologisch actieve moleculen die belangrijk zijn voor een goede
celfunctie. Het omvat antioxidanten, co-enzym Q10 en de dolichols, zoals aangegeven in een
figuur (hier niet te zien) dat het verloop laat zien van Acetyl-CoA via allerlei stappen
naar Ubiquinone, Cholesterol en Dolichol.
De zogenaamde "slechte" cholesterol, LDL,
levert cholesterol, vetten en antioxidanten vanuit de lever aan alle lichaamscellen aan.
Alle cellen hebben deze vetten en cholesterol nodig om gezonde celmembranen te behouden,
niet alleen in de buitenste celwand, maar ook in het membraan dat de kern omvat, de
mitochondriën (energie productie-eenheid) en de lysosomen (cel spijsverteringsstelsel).
Antioxidanten zijn essentieel voor het neutraliseren van de schadelijke gevolgen van
blootstelling aan zuurstof, dat altijd een probleem is wanneer energie wordt gegenereerd
in de mitochondriën door een chemische reactie tussen voedsel en zuurstof.
In de dubbel-blind-studie waarbij het placebo-effect
werd gecontroleerd [18], is gebleken dat Statines de serumniveaus van het co-enzym Q10
kunnen terugdringen met maar liefst 40%. Co-enzym Q10 is niet alleen een krachtig
antioxidant, maar speelt ook een cruciale rol in het proces dat glucose afbreekt in
aanwezigheid van zuurstof en koolzuurgas en water oplevert. Dit stofwisselingsproces dat
belangrijk is voor het verbranden van glucose als brandstof, vindt plaats in de
mitochondriën via het bekende citroenzuur, oftewel de Kreeftcyclus. De energie die eruit
voortkomt is verpakt in de vorm van ATP (Adenosine Triphosphate), het is een waarde/vorm
waarin alle cellen hun energiereserves opslaan.
Het dolichol speelt een speciale rol voor de lysosomen
[20]. De lysosomen zijn ommuurde kamers die spijsverteringsenzymen bevatten om de resten
van beschadigde cellen af te breken zodat deze kunnen worden hergebruikt tot nuttig
materiaal. Lysosomen moeten een hoog intern zuurgehalte bevatten om ervoor te zorgen dat
de stofwisselingsenzymen goed kunnen werken. De dolichol is verantwoordelijk voor het
rondpompen van waterstofionen in de lysosomen zodat deze een hoge zuurgraad kunnen
behouden.
Een andere manier waarom Statines cellen kunnen
beschadigen is door hun invoer mechanisme. Statines maken deel uit van de
geneesmiddelengroep met de naam "amfifiele" medicijnen [2] die in staat zijn
door de celwand heen te breken ongeacht hun grootte. Zij fungeren als zeep doordat ze een
gedeelte van het celmembraan oplossen. Dit laat een gat in de celwand achter, dat moet
worden gerepareerd, en ook moeten de resten worden opgeruimd en hergebruikt door de
lysosomen. Om het gat te dichten zijn nieuwe bronnen nodig van zowel vetten als
cholesterol, die afkomstig zijn uit de LDL-deeltjes, hun aanbod is aanzienlijk verminderd
door het medicijn Statines. Het wordt daarom na verloop van tijd steeds moeilijker voor de
cel om de gaten te herstellen veroorzaakt door de moleculen van het medicijn Statines. Als
de celwand meer doorlaatbaar wordt ten gevolge van eerdere blootstelling aan amfifiele
medicijnen,neemt de hoeveelheid medicijnen dat met succes een cel binnendringt na verloop
van tijd toe. Dit leidt tot een nog grotere concentratie van medicijnen ter plekke.
3. Statines, Spierpijn, spierzwakte en
Rhabdomyolyse
Spiercellen hebben een enorme energiebehoefte,
vooral wanneer de persoon een behandelprogramma heeft met fysieke oefeningen. Het hart in
het bijzonder rust nooit. Het moet 24 uur per dag blijven kloppen met een snelheid van
minimaal een hartslag per seconde. Daarvoor is het hart afhankelijk van het co-enzym Q10
om de verbruikte ATP aan te vullen, telkens wanneer het hart samentrekt en bloed van de
ene hartkamer naar de andere hartkamer stuwt en naar de aorta.
De farmaceutische industrie geeft toe dat het
voorschrijven van Statines spierpijn of spierzwakte kan veroorzaken in sommige gevallen,
maar ze beweren dat de gevolgen van deze bijwerkingen klein zijn, in de orde van grootte
van 2%. Studies die het monitoren hebben aangetoond dat ten minste 10 tot 15% van de
gebruikers van het geneesmiddel Statines over spierpijn [6] [40] klagen. Het werkelijke
aantal gebruikers dat spierpijn of spierzwakte ervaart is mogelijk veel groter, omdat veel
mensen zich niet bewust zijn van deze potentiële bijwerkingen. Bovendien duurt het
meerdere jaren van een opeenstapeling van schade door Statines, voordat de symptomen
ondraaglijk worden. Mensen zijn vaak bereid te geloven dat hun pijntjes en afname van hun
algehele conditie voortkomen uit het ouder worden.
De reactie van de algemene gebruiker op een relatief
gunstig artikel
uitgebracht door WebMD over spierpijn, suggereert dat het probleem veel erger is dan
in het algemeen wordt erkend. Meer dan 200 vaak ellenlange opmerkingen beschrijven veel
droevige verhalen, vaak was ook de arts verkeerd geïnformeerd, en ontkende daardoor dat
de pijn veroorzaakt kan worden door het gebruik van Statines. Een voorbeeld hiervan wordt
beschreven in dit artikel
in de New York Times. Een vrouw uit de Staat Kansas, had jarenlang Statines gebruikt
om haar cholesterolniveau te verminderen. In diezelfde periode had zij chronische
spierpijn, die zij noch haar arts toeschreven aan het gebruik van Statines. Het
resulteerde zelfs in een nutteloze operatie aan de schouder. Haar probleem escaleerde
uiteindelijk in huid beschadigingen ten gevolge van een reactie op de toxische eiwit
bijproducten afgescheiden door haar ineenstortende spieren. Zij kreeg een antischimmel
behandeling van de huidbeschadigingen, een nieuwe verkeerde diagnose. Maar het
antischimmel medicijn reageerde op de Statines [25] wat de spierstoornissen verergerde.
Drie maanden later, kon zij nog maar nauwelijks staan, en haar longspieren waren zodanig
verzwakt dat ze nog maar nauwelijks kon ademen. Zij overleed kort daarna.
Rhabdomyolyse is een conditie waarbij de spieren
snel uiteenvallen ten gevolgen van een verwonding veelal door een fysiek trauma ten
gevolge van een ongeluk. Maar Rhabdomyolyse is ook een zeldzaam bijverschijnsel van
Statines - vooral wanneer spierpijn en spierzwakte extreem zijn. Sommige mensen reageren
onmiddellijk op het gebruik van Statines met ernstige Rhabdomyolyse, en het heeft vaak een
dodelijke afloop ten gevolge van een acuut nierfalen (ARF). Myoglobine wordt in grote
hoeveelheden afgestroopt van de spiercellen en het belast de nieren en veroorzaakt dat
deze zich volledig afsluiten. Het gebruik van het geneesmiddel Statines lijkt daardoor op
Russisch Roulette - er is zelfs een geval bekend waarbij een dosis Statines rhabdomyolyse
[21] veroorzaakt. Een van de Statines, Baycol, is plotseling uit de handel genomen in
2001, nadat 31 mensen overleden ten gevolge van Rhabdomyolyse.
4. Hoe spieren hun energievoorziening behouden
In dit en het volgende gedeelte zal ik de
stofwisselingsroutes beschrijven die nodig is om spiercellen van voldoende energie te
voorzien voor spiercontracties. Wanneer zuurstof beschikbaar is en het veilig kan worden
gebruikt, kan de spier voedsel bronnen ontleden in koolstofdioxide en water, door zuurstof
te gebruiken. Maar zuurstof is terwijl het leven geeft, ook een zeer gevaarlijke stof, en
als het proces niet precies volgens plan verloopt, kan er veel bijkomende schade komen,
veroorzaakt door verkeerde stoffen die op zuurstof reageren. Zoals u later zult bemerken,
neemt Myoglobine, dat verantwoordelijk is voor de opslag van zuurstof en de afgifte ervan
middels de celwand aan de mitochondriën, een groot deel van de bijkomende schade op. Dit
aeroob stofwisselingsproces heet ademhaling en vindt plaats binnen de speciale organel
genaamd mitochondriën ( een specifiek onderdeel van een cel met een bepaalde functie)
welke enige verantwoordelijkheid het is om voedsel te verteren en energie voor de cel te
leveren.
Wanneer er een tekort in de levering van zuurstof
is, of als de mitochondriën niet werken dan heeft de cel alternatieve manieren voor het
genereren van energie (bijv. gisting), die plaatsvindt bij gebrek aan zuurstof, in de
hoofd sectie van de cel, met de naam cytoplasma. Voor deze processen is een uitwisseling
nodig van voedingsstoffen tussen de spieren en de lever en zij hebben de hulp van speciale
enzymen nodig die vervolgens in de bloedcirculatie komen. Dit zijn dezelfde enzymen welke
concentraties gezien worden om te constateren of Statines schade aan de spieren hebben
veroorzaakt.
Als u niet genoodzaakt bent om de details te kennen
hoe deze processen werken dan kunt u deze sectie en sectie 5 overslaan en ik denk dat u
dan alsnog in staat bent de rest van de tekst te begrijpen.
Om te verklaren hoe Statines spieren beschadigen,
zal ik eerst uitleggen hoe spieren hun energiebehoefte regelen. Spieren vereisen een
aanzienlijke hoeveelheid energie om samen te trekken en ze verkrijgen het grootste deel
van deze energie door vetzuren en glucose af te breken afkomstig uit voedsel. Zoals alle
eukaryotische cellen (cellen met een kern), kunnen spiercellen veel energie leveren via
aerobe (zuurstof vereisende) processen die zich hebben teruggetrokken in speciale energie
leverende subregio’s van de cel met de naam mitochondriën. Dit aerobe
stofwisselingsproces is zeer efficiënt, elke glucosemolecule levert 30 eenheden van ATP
(Adenosine Triphosphate) op. ATP kan worden beschouwd als een energie waarde, omdat het
gemakkelijk gesplitst kan worden tot AMP (adenosine-monofosfaat), waarbij de opgeslagen
energie vrijkomt, dat vervolgens energie geeft voor de contractie van de cel.
(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat
zien hoe glucose wordt omgezet in energie)
Het stofwisselingsproces waarbij voedsel wordt
omgezet in energie is tamelijk ingewikkeld. Ik heb twee afbeeldingen toegevoegd
(afbeeldingen zijn niet opgenomen in deze vertaling) die het stofwisselingsproces verder
verduidelijken, waarbij de eerste de chemische reacties laat zijn hoe glucose wordt
omgezet in energie en de tweede is een schematische weergave van de gebieden van de cel
die betrokken zijn bij de stofwisseling. Zij gebruiken iets andere nomenclatuur
(wetenschappelijk naamregister), maar ik zal proberen ze met elkaar te verbinden indien
nodig. Wanneer glucose in de cel binnen komt (met behulp van insuline) wordt het omgezet
tot pyruvaat (ook wel pyruvaatzuur genoemd) in het cytoplasma van de cel (de hoofdsectie
van de cel). Bij dit proces komt een beetje ATP vrij, maar gebruikt geen zuurstof, dit is
belangrijk wanneer er een tekort aan zuurstof is. Dit pyruvaat kan ook worden omgezet tot
lactaat (ook wel melkzuur genoemd) (fermentatie, afwezigheid van zuurstof) in het
cytoplasma, zonder dat zuurstof nodig is, het is de zogenaamde aerobe stofwisseling
waarbij extra energie vrijkomt. Dit traject is belangrijk voor spiercellen onder extreme
omstandigheden wanneer zuursof toevoer uitgeput raakt.
(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat
zien hoe glucose in een cel zich omzet in energie)
Voor het genereren van nog meer ATP is de hulp nodig
van de mitochondriën en het omvat een bekend proces wat refereert aan meerdere manieren
zoals: de ademhaling, of elektronen transportketen, de Tricarboxylic zuur (TCA) keten of
de Kreeft cyclus (TCA cyclus), Aerobe stofwisseling. Het proces is lastig, omdat zuurstof
moleculen (O2) zich moeten splitsen en tijdens de tussenstadia liggen
gevaarlijke vrije radicalen rondom (het zijn individueel negatief geladen zuurstofatomen
die nog niet volledig zijn samengegaan met waterstof (H+) om het zeer stabiele
molecuul water te vormen (H2O)). Deze vrije radicalen zijn erg reactief.
Antioxidanten zijn verbindingen die deze vrije radicalen kunnen absorberen en onschadelijk
maken. Twee belangrijke antioxidanten die een belangrijke rol spelen in het
elektronentransport zijn het co-enzym Q10 (ook wel ubiquinone genoemd) en Cytochroom C.
(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat
een schematische voorstelling zien van mitochondriën)
De afbeelding toont een schematische voorstelling
van een mitochondriën en de volgende afbeelding hieronder toont een gedetailleerde uitleg
van het elektronen transportketen proces langs de celwand waarbij de mitochondriën worden
omhult waardoor er veel celenergie vrijkomt voor het proces. Het elektronen transportketen
proces injecteert protonen (H+) naar het tussen membraan, wat noodzakelijk is
voor de voorraad (verschil in opslag tussen het membraan) dat vervolgens de procedure kan
afmaken van het omzetten van AMP terug naar ATP als een hernieuwde energie bron. Als er
een onvoldoende aanbod is van het co-enzym Q10 (ook wel ubiquinone genoemd ) dan werkt het
elektronen transportketen proces niet efficiënt. Waterstof ionen gaan terug lekken naar
de mitochondriën door middel van een passief proces, wat meer langdurige energie vraagt
dan ze eruit duwen [20]. De capaciteit van de accu is verlaagt en er is een vermindering
van het aantal ATP dat vrijkomt. Het netto-effect zal vergelijkbaar zijn met het effect
van onvoldoende zuurstof, in verhouding tot de vrijgekomen energie. Echter, het is wel
schadelijker omdat de zuurstof in plaats van afwezig te zijn, aanwezig is, en maar
gedeeltelijk wordt omgezet naar water (2H+ + 1/2 O2 -> H2O),
aangezien de keten van gebeurtenissen is opgehouden bij de "Q" positie.
Verschillende met gif geladen ionen bevatten zuurstof, zoals – OH, H2O2
(waterstofperoxide) en OH blijft hangen en veroorzaakt schade aan de spiercel, zoals u
later in dit stuk zult zien.
(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat
een schematische voorstelling zien van de elektronen transportketen)
Er zijn een aantal zeldzame genetische aandoeningen
die betrekking hebben op de mutaties in de genen codering van enzymen die actief zijn
binnen het elektronen transportketen proces [23] [32]. Met name relevant voor ons verhaal
zijn de Complex I enzymen, omdat het Co-enzym Q10 er één van is. Een interessante
casestudie betrof twee zusters [23], beiden leden zij aan een genetische mutaties wat een
defect veroorzaakte dat geassocieerd werd aan het NADH Co-enzym Q10 complex. Zoals zou
worden voorspeld, leden zij door een aanzienlijke vermindering van de
ademhalingsstofwisseling (het proces is hierboven beschreven). Zij waren ook uiterst zwak
en onverdraagzaam voor inspanning. Bij inspanning steeg hun lactaat niveau en pyruvaat
aanzienlijk in het bloed, een indicatie dat ze een beroep deden op de anaerobe vergisting
in het cytoplasma in plaats van door middel van anaerobe stofwisseling in de
mitochondriën te voldoen aan hun energie.
5. Het beheren van de energiebehoefte tijdens
extreme sporten
Wanneer een gezonde persoon extreme oefeningen
doet, zoals een sprint van 500 meter dan worden de spieren uitgedaagd om voldoende ATP te
leveren om te voorzien in de energiebehoefte. Zowel zuurstof als glucose kunnen uitgeput
raken. Om deze tekorten te compenseren hebben spiercellen verscheidene complexe
strategieën ontworpen die actief zijn in het cytoplasma in plaats van in de
mitochondriën. Het betreft een aantal enzymen die later in dit verhaal aan bod komen,
aangezien het enzymen betreft die worden gevolgd om te bepalen of Statines de spieren
en/of de lever beschadigd.
Zoals u reeds hebt gezien, is één optie het
genereren van melkzuur anaerobe (zonder zuurstof verbruik), maar dit geeft slechts 1/6 van
de hoeveelheid ATP als wanneer het anaerobe proces plaatsvindt in de mitochondriën. Het
proces van energielevering met ATP gebeurt in twee stappen: ATP wordt eerst omgezet in ADP
(adenosine difosfaat) en tenslotte in AMP (adenosine monofosfaat). Wanneer overvloedige
hoeveelheden AMP zich ophopen in de spiercellen, wordt de cel aangezet tot extra glucose
opname, dat daarna het aanbod van glucose in het bloed afbreekt tenzij de lever opnieuw
efficiënt kan genereren. ADP kan worden omgezet naar ATP met behulp van een enzym,
creatine kinase. Bovendien is de verbinding van pyruvaat (gegenereerd anaerobe uit
glucose) een lactaat dat de hulp vereist van een ander enzym, lactaat dehydrogenase.
Lactaat wordt opgebouwd wanneer de zuurstof ontoereikend is en in de bloedstroom vrijkomt.
Gelukkig is het hart in staat dit lactaat te gebruiken als alternatieve
brandstofvoorziening [9], die vooral van belang is bij extreme oefeningen.
Om glucose te maken heeft de lever een substraat
nodig. Op korte termijn kunnen spieren dit substraat leveren, maar het vereist het opeten
van je eigen lichaam. Gedurende korte periodes met honger passen de menselijk spiercellen
zich snel aan door de eiwitten in de spieren af te breken en ze om te zetten in standaard
aminozuren, alanine [34]. De spieren zijn dan afhankelijk van een nieuw mechanisme, dat
een uitwisselingssysteem met de lever heeft, de zogenaamde glucose-alanine cyclus. De
alanine, afgeleid van eiwitten in de spieren, komt vrij in het bloed en wordt
getransporteerd naar de lever om daar te worden gebruikt voor het leveren van energie.
(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat
zien hoe de glucose-alanine cyclus werkt)
De lever kan vervolgens meer glucose leveren uit de
alanine via Gluconeogenesis, terwijl het afvalproduct, ureum naar de nieren gaat voor
uitscheiding. Dit stelt de lever in staat om ATP te leveren om te voldoen aan haar eigen
energie behoeften, die bij dergelijke stressvolle omstandigheden nodig zijn. De glucose
komt via de bloedstroom in de spiercel, die het vol ongeduld opneemt om meer ATP voor
zichzelf te maken. Het anaerobe proces van glucose van glucose levert pyruvaat op dat ook
kan worden omgezet in alanine, maar het heeft een ander enzym nodig om te werkzaam te
zijn. Dus, wanneer pyruvaat niet kan worden verzonden naar de mitochondriën vanwege
onvoldoende zuurstof, dan kan het in plaats daarvan worden omgezet naar alanine met behulp
van een enzym, ALT (alanineaminotransferase), , zolang er voldoende voorraad is van
glutamaat, dat wordt omgezet naar alpha-keto glutarate in het proces.
In de bovenstaande discussie, zijn verschillende
enzymen geïdentificeerd die aanwezig moeten zijn voor dit proces van cytoplasmatische
energievoorziening. Het omvat creatine kinase, lactaat dehydrogenase en ALT. De zogenaamde
lever enzymtest wordt regelmatig uitgevoerd op gebruikers van Statines om de concentratie
van ALT in het bloed te meten. De spierenzym testen signaleren de creatine kinase en
lactaat dehydrogenase concentraties in het bloed. Deze testen meten alle bijzondere
enzymen omdat zij registreren wanneer spieren de voorkeur geven aan het gebruik van
glucose anaerobe in het cytoplasma in plaats van anaerobe in de mitochondriën, dat wil
zeggen dat de mitochondriën niet goed werken. U moet dit onthouden omdat ik er nog op
terugkom.
6. Extreme sportbeoefening kan leiden tot
Rhabdomyolyse
Wanneer mensen extreme sportbeoefening gaan doen
zoals de hele marathon of gewichtheffen, dan lopen ze het risico op ernstige schade, zowel
met betrekking tot hun spieren en nieren, vanwege het blootstellen van hun systeem aan
stress om maar te blijven voldoen aan genoeg adequate energieleverantie aan de spieren.
Het is een algemeen gebruik om het niveau van creatine kinase in het bloed te meten als
indicator voor potentiële schade [5]. Een persoon van wie de creatine kinase niveaus
alarmerend hoog worden, heeft onmiddellijk medische behandeling nodig om falen van de
nieren te voorkomen.
De oorzaak van dit falen van de nieren is hoogst
waarschijnlijk Myoglobine dat in de bloedstroom is terechtgekomen door in opspraak
geraakte of doden spiercellen ten gevolge van Rhabdomyolyse. Wanneer teveel Myoglobine
vrijkomt, vooral wanneer er onvoldoende water aanwezig is dan kan de Myoglobine het
filtratiesysteem van de nieren blokkeren door een conditie die bekend staat als
"acute tubulaire necrose". Het probleem kan gemakkelijk worden gesignaleerd door
de kleur van de urine te bekijken, die in zo een geval donkerbruin is. Een studie
gepubliceerd in 2009 heeft aangetoond dat bij Rhabdomyolyse de schade aan de nieren een
directe interactie betreft tussen Myoglobine en de mitochondriën in de niercellen [33].
De oxidatie als gevolg van de mitochondriale vliezen leidt tot ademhalingsproblemen met de
dood tot gevolg.
Myoglobinuria is de naam om de aanwezigheid van
Myoglobine in de urine te beschrijven,dat meestel het gevolg is van Rhabdomyolyse. Volgens
[37],ontwikkelen 15% van de patiënten met ernstige myoglobinuria een acuut nierfalen, en
dit gaat gepaard met hoge sterfte cijfers. Dialyse of intraveneuze vloeistoffen moeten
snel worden toegepast anders kan de persoon niet meer herstellen.
Reeds in 1991, heeft een groep Japanse onderzoekers
[38] aangetoond dat het co-enzym Q10 oraal kan worden toegediend om ratten te beschermen
tegen spierschade door zware oefeningen. Zij merkten ook op dat ratten die het co-enzym
Q10 kregen toegediend geen verhoogde niveaus van creatine kinase en lactaat dehydrogenase
hadden, terwijl de controlegroep van ratten dit wel had.
7. Myoglobine: Het goede, het slechte en het
lelijke
Myoglobine is een uniek eiwit speciaal ingericht
voor spiercellen om hen te voorzien in hun enorme behoeften aan zuurstof. De fysieke
structuur is in de afbeelding te zien.
(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat
een blokkade in een eiwitstructuur zien.)
Het lijkt op hemoglobine aangezien het een centraal
heme element bevat (de blokkade in de afbeelding) welk actieve ingrediënt een enkel ijzer
geladen atoom is (Fe). Terwijl hemoglobine dat in rode bloedcellen voorkomt de zuurstof
transporteert van de longen naar het lichaamsweefsel, functioneert myoglobine om
overvloedige hoeveelheden zuurstof in de spiercellen op te slaan, om de voorraad op peil
te hebben voor perioden van buitensporige vraag. Ze transporteren ook zuurstof van de
celwand naar de mitochondriën. Zelfs met de hulp van de myoglobine is het vaak zo dat
spieren hun toevlucht nemen tot de anaerobe stofwisseling bij zware inspanningen, waarbij
melkzuur wordt opgebouwd en vrijkomt in de bloedstroom.
Myoglobine bestaat in ten minste drie verschillende
vormen, die kunnen worden gekenmerkt als Mg+ 2 (Ferrous), Mg+ 3
(Ferric) en Mg+ 4 (Ferryl), afhankelijk van het geladen deel dat aanwezig is in
het centrale IJzer atoom. Als Mg+ 2, de gezonde staat, zal het gemakkelijk
zuurstof opnemen en opslaan, maar wanneer het is omgezet naar Mg+ 3 door
toevoeging van een proton dan wordt het traag. Wanneer echter een ander proton
wordt toegevoegd dan wordt het Mg+ 4, een zeer giftig reactieve agens dat de
vetzuren begint af te breken die in de buitenste celwand van de spiercel zitten
(zogenaamde peroxidative schade) [35], en ze gaan verder met het vernietigen van de
cholesterol in de celwand [31]. Myoglobine wordt IJzer Myoglobine in aanwezigheid van
overtollige hoeveelheden vrije radicalen, dat wil zeggen, onder oxidatieve stress
veroorzaakt door zeer reactieve zuurstof verbindingen zoals waterstofperoxide. Herinner je
dat door het innemen van Statines waterstofperoxide wordt gevormd in de mitochondriën
omdat het proces het afbreken van zuurstof en het omzetten naar water onvolledig is ten
gevolge van onvoldoende aanbod van het co-enzym Q10. Tegelijkertijd hebben de grote
anti-oxidant verdediging van de meeste cellen, zowel enzymatische als niet enzymatisch,
voorkomen dat deze soorten cel schade veroorzaken.
Een uitstekend artikel dat het proces beschrijft
waardoor een cel wordt beschadigd door oxidatieve stress is geschreven door John Farber in
1994 [13]. Hij schreef: "alle aerobe cellen genereren, enzymatisch of niet
enzymatisch een constitutieve flux (bepalende dichtheid) van O2 -, H2O2,
en mogelijk OH. Tegelijkertijd hebben de grote anti-oxidant verdediging van de meeste
cellen, zowel enzymatische als niet enzymatisch, voorkomen dat deze soorten cel schade
veroorzaken. Er zijn echter situaties waarin het percentage van de vorming van
gedeeltelijk verlaagde zuurstof soorten is verhoogd en/of de antioxidant verdediging van
de cellen is verzwakt.
In beide gevallen leidt het tot oxidatieve cel
schade." [14, blz. 17]. Het proces van aerobe oxidatie van voedselbronnen om energie
op te wekken is beperkt tot de mitochondriën met het oog op de bescherming van de
bestanddelen in het cytoplasma. Maar myoglobine is belast met het transporteren van
zuurstof uit de celwand naar de mitochondriën via het cytoplasma. Het kan blootstelling
aan zuurstof niet vermijden en wanneer het zuurstof levert, dan is het nodig dat het in
contact komt met deze giftige intermediaire producten van het proces dat uiteindelijk
zuurstof omzet in water. Een van de belangrijkste functies van het co-enzym Q10 in de
spiercellen is het neutraliseren van de schade aan Myoglobine door deze oxidatieve
stoffen.
Wanneer een persoon lijdt aan een hartaanval
(ischemisch), dan hebben de spieren een extreem gebrek aan zuurstof ten gevolge van
een tijdelijk onvermogen tot het rondpompen van bloed. Een van de gevaarlijkste aspecten
van een hartaanval is echter de zogenaamde reperfusie periode, waarbij de bloedcirculatie
wordt hersteld, maar waarna de cellen schade hebben geleden door een zuurstoftekort [29].
Deze conditie is vooral problematisch voor de hartspier, omdat het zo belangrijk is voor
het overleven. In een studie met ratten die een hartaanval hadden gehad, werd gesteld dat
de schade een rechtstreeks gevolg was van blootstelling aan de Fe + 4 vorm van
Myoglobine (IJzer Myoglobine) [1]. Omdat de cellen niet hun fysiologische toestand konden
handhaven gedurende de periode van ontberingen zijn zij uiterst kwetsbaar voor oxidatieve
stress.
Zodra de vetzuren in de wanden van een spiercel
afbreken ten gevolge van blootstelling aan het giftige IJzer (Fe) Myoglobine, dan valt de
samenstelling van de cel snel uiteen. Omdat de celwand niet langer ondoordringbaar is voor
ionen, kunnen grote hoeveelheden calcium de cel binnenkomen die kort daarna sterft [14].
De resten van de dode en stervende cellen wordt verspreid via de bloedcirculatie en vindt
zijn weg naar de nieren voor uitscheiding. Dit veroorzaakt een enorme belasting aan de
nieren, die soms tot nierfalen leidt [47], en de situatie gaat verder in een waterval van
een neerwaartse spiraal.
In 1994 publiceerde Mordente et al. een document dat
in vitro de mate onderzocht waarmee het co-enzym Q Myoglobine beschermt kan worden
tegen oxidatieve schade [28]. Hun resultaten hebben overtuigend aangetoond dat het
co-enzym Q als een natuurlijke antioxidant voor Myoglobine kan dienen. De laatste zin van
hun verkorte publicatie citerende: "Tezamen suggereren deze studies dat de
voorgestelde functie van het co-enzym Q als een natuurlijk voorkomende antioxidant
gerelateerd is aan het vermogen van de vermindering van H2O2
[waterstofperoxide] - geactiveerde Myoglobine. Het co-enzym Q moet daarom problemen met
hart- of vaat ziekten veroorzaakt door een abnormale generatie van H2O2 verzachten
."
8. Hoe Cholesterol de membranen beschermt en
energie bespaart
Cellen van zoogdieren kunnen niet overleven
zonder cholesterol [45]. Cholesterol wordt gevonden in de buitenwand (celmembraan) van
alle cellen in het lichaam. Ook wordt het gevonden in de binnenste membranen dat zowel de
mitochondriën als de lysosomen omringt (sterk zure containers van maag enzymen). Om te
begrijpen hoe cholesterol werkt, is het nodig iets te weten over de structuur van de
celmembranen. Alle celmembranen zijn opgebouwd uit een zogenaamde dubbele vetlaag, zoals
geïllustreerd in de afbeelding.
(De afbeelding (niet opgenomen in deze tekst) laat
zien hoe cholesterol zijn weg vindt via het celmembraan naar de cellen in het lichaam)
De dubbele vetlaag bevat twee parallelle ketens van
fosfolipiden (dezelfde fosfolipiden die LDL deeltjes omsluiten, het zogenaamde
"slechte cholesterol"). Fosfolipiden hebben de unieke eigenschap dat een van de
uiteinden van het molecuul onoplosbaar in water is (hydrofobisch) en de andere in water
oplosbaar is (hydrofilisch). De twee ketens in dubbele vetlaag plaatsen zich zodanig dat
de hydrofobisch kanten van beide lagen aan elkaar grenzen in het centrum van de membraan.
Deze centrale hydrofobische laag bevat dus vetzuren die kwetsbaar zij voor oxidatieve
schade. De buitenste delen, zowel het exterieur als het interieur van de cel, zijn in
water oplosbaar. Cholesterol moleculen zijn verspreid over het membraan op strategische
locaties.
Een artikel gepubliceerd in 2009 door Kucerka et al.
[22] vat verschillende bekende rollen van cholesterol in vliezen samen: "cholesterol
wordt gevonden in alle celmembranen van dieren en is een vereiste voor een juiste
doordringbaarheid en vloeibaarheid van het membraan. Het is ook nodig voor het bouwen en
onderhouden van celmembranen en kan fungeren als een antioxidant. Onlangs werd cholesterol
betrokken bij de cel signalerende processen en werd voorgesteld om vet vlotten mogelijk in
het plasma membraan." [Ibid, blz. 16358] Het artikel gaat verder met te beschrijven
hoe cholesterol in staat is zich te oriënteren binnen het membraan zowel verticaal
(overbrugging over het membraan) of horizontaal (afgezonderd binnen de hydrofobe centrale
ruimte van de dubbele vetlaag in het membraan). Hoe het zich oriënteert is afhankelijk
van de verhouding tot welke vetzuren in het membraan zijn verzadigd, en de verzadigde
vetzuren een voorkeur hebben voor verticale oriëntatie boven de horizontale oriëntatie.
Cholesterol kan gemakkelijk omslaan van de ene kant van de dubbele laag naar de andere.
Deze flexibiliteit in oriëntatie binnen de membranen staat het toe om effectief te
functioneren als een signalerend molecuul.
Een interessante publicatie geschreven door Thomas
Haines in 2001 stelt een nieuwe maar overtuigende rol voor cholesterol voor ter
bescherming van de celmembraan bij natrium lekkage [20]. Alle cellen van zoogdieren
behouden een ion gradiënt tussen de buitenste wand, die gebruikt wordt om cellen te
voorzien van brandstof voor de chemische processen. De zogenaamde natrium pomp is een
actief proces dat continue natrium in en uit de cel pompt om het verschil te handhaven. De
pomp verbruikt ATP in het proces. Werken tegen de pomp is een passief lekkage mechanisme
dat zorgt dat natrium terugdrijft in de cel. In de mate dat het membraan kan worden
gebouwd om lekkage tegen te gaan (zoals het aanbrengen van dakisolatie), vergt dat minder
ATP om de natrium concentraties te handhaven die voor een goede celfunctie nodig is.
In deze publicatie van Haines wordt gesteld dat
cholesterol een essentiële rol speelt bij de bescherming van de celwand tegen natrium
lekkage. Natrium lekkage is een veel groter probleem (het lekt 7 tot 11 keer zo snel bij
gebrek aan cholesterol) voor onverzadigde vetzuren als voor de verzadigde vetzuren [4].
Maar onverzadigde vetzuren moedigen cholesterol ook aan om zichzelf te organiseren in de
middelste vetlaag. Door het samenvoegen daar, biedt het extra isolatie en verhindert het
de geladen natrium ionen van passief springen van de buitenkant naar de binnenkant van de
cel. Andere proeven [30] hebben aangetoond dat de relatieve natrium lekkage verhouding met
300% wordt verminderd bij aanwezigheid van cholesterol.
9. Het bewijs van schade aan spieren door
Statines
Typisch voor de Verenigde Staten is dat wanneer
een persoon niet voldoet aan een stresstest of lijdt aan een hartaanval en wanneer
vervolgens een dichtgeslibde kransslagader ontdekt wordt, dan krijgt deze persoon een
stent om het probleem te verhelpen en wordt een hoge dosis Statines voorgeschreven in de
verwachting dat deze persoon dit medicijn voor de rest van zijn leven moet gebruiken. De
algemeen aanvaarde opvatting vandaag de dag is, dat ongeacht of het cholesterolgehalte
laag is er een hoge dosis Statines wordt voorgeschreven om voldoende te profiteren en
eventuele bijwerkingen te compenseren. Tegelijkertijd, worden deze patiënten aangemoedigd
om per dag een uur lang te oefenen op een lopende band, aangezien oefeningen hebben
aangetoond een gunstig effect te sorteren voor de prognose van hart- en vaatziekten. De
oefening, in samenhang met de tekortkomingen in de stofwisseling veroorzaakt door de
Statine, is een potentiële dodelijke combinatie.
Het is ook typisch dat de patiënt niet wordt
gewaarschuwd dat een algemeen neveneffect van Statines spierpijn of spierzwakte is. Het is
vaak het geval dat dergelijke symptomen niet onmiddellijk voorkomen. In feite duurt het
soms jaren voordat het gebruik van Statines leidt tot genoeg schade met duidelijke
symptomen tot gevolg. Tegen die tijd gelooft de persoon dat de spierpijn en spierzwakte
een gevolg zijn van het ouder worden.
Het wordt overal beweerd, en Statinegebruikers
lijken het concept te hebben overgenomen, dat zolang de enzymniveaus worden controleert,
het medicijn Statine kan worden gestopt als de enzymwaarde te hoog is en alles gaat dan
goed. Echter, te oordelen naar enkele trieste verhalen die opduiken op
commentaarpagina’s op het internet is dit concept niet voor iedereen geldig.
Een artikel gepubliceerd in juli 2009 [27] legde de
koppeling tussen de fysieke spier schade en de klachten van patiënten betreffende
spierpijn en spierzwakte. Patiënten die spierzwakte rapporteerden, melden dat het
moeilijk opstaan uit een zittende positie was zonder armsteun. Zij die algemene pijn
rapporteerden melden dat het slechter werd na fysieke oefeningen. Slechts één van de 44
onderzochte patiënten ontwikkelden open Rhabdomyolyse, waarbij een serumniveau van het
spierenzym creatine kinase gemeten werd van 57,657 U/l. Deze patiënt vereist
pijnbestrijding en behandeling in het ziekenhuis.
De auteurs waren geïnteresseerd in het onderzoek
naar de mate waarin spierbeschadiging gezien kon worden door spierbiopsie voor deze
patiënten. Zij vergeleken hen met 20 patiënten die nooit het middel Statine gebruikt
hebben. 25 van de 44 patiënten die Statine gebruiken hebben duidelijk een spierblessure.
Geen van de 20 controles leverde het bewijs van schade. Anders dan de ene patiënt met een
open Rhabdomyolyse, had geen van de anderen spierenzym niveaus boven de cut-off , het
hoogste niveau van "normaal". Voor de patiënten met verwondingen, had gemiddeld
10 procent verwondingen aan de vezels. De auteurs concludeerden dat het ontbreken van
verhoogde niveaus van creatine kinase structurele spierblessure niet uitsluit.
10. Statines en Hart gebreken
Een artikel met de gewone titel
"LovaStatines vermindert co-enzym Q niveaus in de mens" [16] stelt
ondubbelzinnig in de samenvatting: "Het is vastgesteld dat Co-enzym Q10 onontbeerlijk
is voor de functie van het hart." Het hart is een spier en daarom beantwoord het aan
dezelfde wetten van de natuurkunde als de skeletspieren. Het wordt geconfronteerd met
dezelfde brandstof gebreken vanwege de verschillende effecten die Statines hebben op de
stofwisseling zoals hierboven besproken. De spiercellen van het hart moeten zichzelf
opeten om voldoende brandstof te krijgen en zouden ook schade lijden aan hun celmembranen
ten gevolge van blootstelling aan IJzer Myoglobine.
Een artikel gepubliceerd in 2004 [42] bevat een
plausibele theorie voor het proces waardoor spiercellen in het hart disfunctioneel worden
bij toenemende ouderdom en wat uiteindelijk leidt tot hart gebreken. Het argument gaat
perfect samen met de logische gevolgtrekkingen die in verband gebracht worden met het
mechanisme waarbij Statines schade aan cellen toebrengen en wat leidt tot de
onvermijdelijke conclusie dat Statines je in een versneld tempo ouder maken. Het proces
houdt een neerwaartse spiraal in, veroorzaakt door gebreken in zowel de mitochondriën en
de lysosomen. Bedenk dat de mitochondriën verantwoordelijk zijn voor het verstrekken van
brandstof aan de cel en dat de lysosomen verantwoordelijk zijn voor de spijsvertering en
het ontbindend van resten van de afvalproducten. Het artikel beweerd dat de neerwaartse
spiraal wordt veroorzaakt door "continue fysiologische oxidatieve stress."
Oxidatieve stress is aanzienlijk verbetert door Statines, omdat ze de levering uitputten
van beide antioxidanten, zoals het co-enzym Q10, verse fosfolipiden en cholesterol om
beschadigde celwanden op te bouwen. Puin van beschadigde fosfolipiden in de celwand, de
mitochondriale wanden en de lysosomen wanden moeten worden opgenomen door de lysosomen,
verteerd en afgevoerd. Onder normale omstandigheden breken de lysosomen het gemakkelijk af
in hun sterk zure omgeving waarbij ze krachtige spijsverteringsenzymen gebruiken.
Wanneer de lysosomen niet in staat zijn het puin van
beschadigde celwanden dat zich ophoopt te verteren, dan blijft er een residu achter met de
naam "lipofuscine." Lipofuscine wordt beschouwd als een ouderdomshandtekening
dat zich ophoopt in de lever, nieren, hartspier en zenuwcellen als we ouder worden.
Lipofuscine wordt verondersteld als het product van de oxidatie van onverzadigde vetzuren
en is een aanduiding voor membraanschade, hetzij aan de buitenrand van de celwand of op de
wanden van de lysosomen en mitochondriën. [17].
Voor langdurige gebruikers van Statines, hoopt zich
lipofuscine vrijwel zeker op omdat hun lysosomen disfunctioneel zijn. Deze conditie is er
niet alleen in het hart maar in alle lichaamscellen. Zoals ik al eerder zei, Statines
verlammen de productie van dolichols, antioxidanten die een cruciale rol spelen in het
beschermen van de lysosomen tegen waterstofionen lekkage. Lysosomen zijn afhankelijk van
cholesterol in hun membranen die extra bekleding geven tegen de afvoering van
waterstofionen. Met een constante lekkage naar buiten toe van H +-ionen kunnen de
lysosomen hun pH waarde niet op een voldoende zuurniveau handhaven om de enzymen het werk
te laten doen. Als gevolg daarvan hoopt ongedefinieerd puin, zoals lipofuscine, zich op in
de lysosomen en de cel heeft geen back-up herstelsysteem om de schade op te vangen. De
laatste zin in de samenvatting van [42] zegt: "Deze samenhangende lysosomale en
mitochondriale schade resulteert uiteindelijk in functieverstoringen en het afsterven van
hartmyocyten (spiercellen van het hart)."
Dokter Peter Langsjoehn is van mening dat Statines
een epidemische stijging van de oorzaken van hart- en vaatziekten veroorzaken. Hij
schreef: "Gedurende mijn 17 jarige praktijk in Tyler, Texas, heb ik een
angstaanjagende toename gezien van hart- en vaatziekten als secundair gevolg van het
gebruik van een Statine, 'Statine cardiomyopathie (ziekte van de spier)." In de
afgelopen vijf jaar hebben Statines meer kracht gekregen, ze worden voorgeschreven in
hogere doses en worden bij het roekeloze af voorgeschreven aan ouderen en patiënten met
een 'normaal' cholesterolgehalte. We bevinden ons in het midden van een CHF (Congestief
Hartfalen) epidemie in de Verenigde Staten met een dramatische toename in het afgelopen
decennium. Hebben we deze epidemie veroorzaakt door ons overijverige gebruik van Statines?
Ik denk dat het antwoord hierop voor het merendeel ja is." (Statines en hartfalen)
Dr Duane Graveline, een lange tijd voorstander van
de gevaren van het gebruik van het medicijn Statine geeft een zeer duidelijke beschrijving
(Duane Graveline op Statines en Hartfalen) van de rol van co-enzym Q10 in het hart en de
reden waarom de remming door Statines zou leiden tot hart- en vaatziekten. U vindt
verschillende verwijzingen naar relevante artikelen door Dr Langsjoehn op die pagina.
Een zeer recente studie (november 2009) [8] toont
aan dat patiënten met diastolisch hart- en vaatziekten die Statines nemen een significant
slechtere uitkomst hebben dan patiënten die geen behandeling met Statine hadden.
Diastolisch hartfalen wordt onderscheiden van systolisch hartfalen in die zin dat het
wordt geassocieerd met het disfunctioneren van het hart tijdens de rustfase in plaats van
de samentrekkende fase. Echter, het is de oorzaak van bijna de helft van de gevallen van
hartfalen, en het is net zo dodelijk als de systolische vorm. In de studie werd bevestigd
dat mensen met diastolisch hartfalen die Statine kregen meer kans hadden op problemen met
hun longen en minder goed in staat waren om zichzelf te oefenen (zwakkere spieren en
minder inspanningstolerantie) dan de mensen zonder behandeling met Statine.
11. Statines en longziekten
De Statine industrie heeft geprobeerd het idee
te bevorderen dat Statines een gunstig effect kunnen hebben bij de behandeling van
longontsteking. Ze kwamen tot deze foute conclusie door retrospectieve studies, waarbij de
waargenomen voordelen, vermoed ik, voortkomen uit het feit dat degenen die Statines hebben
gehad profiteerden van een hoog cholesterolgehalte waarschijnlijk vele jaren vóór de
invoering van behandeling met Statines. De industrie was voldoende aangemoedigd door de
voorlopige positieve indicaties om vervolgens een placebo controlestudie uit te voeren om
te proberen deze beweringen te legitimeren. Deze controle studies mislukten omdat ze
duidelijk aantoonden dat Statine niet werkten maar ook leidde tot een overduidelijk
slechtere prognose [26] [12] (zie Statines vormen een verhoogd risico voor
Longontsteking). Longontsteking is ernstig genoeg en rechtvaardigt een ziekenhuisopname.
Het verhoogde risico ontstaan door het gebruik van Statine is een alarmerende 61% [12].
De effecten van Statine op de spieren is ook van
toepassing op de ademhalingsspieren en leidt tot ademhalingsproblemen met als gevolg een
zuurstoftekort, wat uiteraard hart- en vaatziekten en longontsteking verergert. Bovendien
is het inmiddels bekend dat, in zeldzame gevallen, Statines ernstige longziekten
veroorzaken, de zogenaamde " interstitiële longziekte" (fijnvlekkige
longafwijkingen) (ILD) [24] [44] [15]. ILD wordt nu weergegeven als een zeldzame
bijwerking van alle Statines.
In een uitstekend overzichtsartikel gepubliceerd in
2008, Fernandez et al.. [15] worden verschillende mogelijkheden aangetoond waarop Statine
interstitiële pneumonie kunnen veroorzaken. Ze beginnen hun discussie door het opstellen
van een analogie met amiodaron, een geneesmiddel waarvan bekend is dat het een zeer
gelijksoortige pathologie veroorzaakt, het omvat ook de ophoping van lysosomale integratie
op organen, dat wil zeggen, lipofuscine, de cel-membraan afval dat eerder is beschreven in
de paragraaf onder hartziekten.
Amiodaron behoort tot een zeer bekende klasse van
geneesmiddelen bekend als "amfifiele" geneesmiddelen: zij hebben zowel een
hydrofiel (wateroplosbaar) en een lipofiele (vet oplosbare) component in hun chemische
structuur. Deze eigenschap maakt het mogelijk door de celmembranen te gaan en daar hun
gewenste biochemische invloed uit te oefenen. Echter, het proces waarbij ze in de cel
doordringen heeft betrekking op het degraderen van de lipiden in het celmembraan [2].
Membraan fragmenten breken af van de celwand en nemen het geneesmiddel mee de cel in. Als
gevolg van de verslechtering van de celwand, leidt het tot lekken van natrium uit de cel
en het verlies van energie met alle negatieve gevolgen die eerder zijn beschreven.
Fernandez et al.. betogen dat, zoals amiodaron,
Statines een amfifiele structuur hebben, want zij bevatten een apolaire (lipofiele) ring
en een hydrofiele zijverbinding. Een echte verstorende observatie van hen is dat na
verloop van tijd, amfifiele geneesmiddelen efficiënter worden in het binnendringen van de
cellen. Het lijkt logisch dat een verslechtering van de celwand een betere
doorlaatbaarheid van het medicijn zou veroorzaken. Maar dit zou dan betekenen dat welk
effect dan ook van het medicijnen op de cel het leidt tot een verhoogde schade en een
destructieve cascade.
Amiodaron is een krachtige antidysrhythmic
agent,(middel tegen hartritmestoringen) dat wil zeggen, een geneesmiddel dat gebruikt
wordt tegen een onregelmatige hartslag bij hartfalen of voor een operatie. Het heeft tal
van bijwerkingen, maar waarschijnlijk de meest ernstige bijwerking is een interstitiële
longaandoening. Een artikel geschreven in 2001 [3] onderzocht gelijksoortige mechanisme
van longschade. De auteurs voerden in vitro experimenten uit op cellen van
longweefsel uit hamsters. Zij merkten op dat de blootstelling aan het medicijn een
vermindering bracht van het mitochondriale membraanpotentiaal (H +-ionen lekken uit de
mitochondriën) en als gevolg daarvan verlaagde het aantal ATP in de cel met 32 tot 77%.
Zelfs met de toevoeging van glucose waren de mitochondriën niet in staat te uitgeputte
ATP te herstellen, dat wil zeggen, de mitochondriën konden niet goed functioneren en
glucose in energie omzetten. Uiteindelijk stierven de cellen. Zij concludeerden dat
mitochondriale disfunctioneren de weg is waardoor dit medicijnen de celdood opwekt.
Wat ze beschrijven is in wezen precies hetzelfde
proces waarbij Statines leiden tot problemen in de spiercellen. Fernandez et al.. zijn het
met mijn stelling eens dat, zoals amiodaron, Statines interstitiële longziekten kunnen
veroorzaken door hun verstoring van de mitochondriale elektronen transportketen en de
daaropvolgende afbraak van ATP. Longcellen zijn bijzonder kwetsbaar voor oxidatieve
schade, omdat zij belast zijn met het vastbinden met zuurstof uit de lucht en dit te
transporteren naar het bloed. Ik heb ook het vermoeden dat, hoewel het aantal gemelde
gevallen van de interstial (lekken) ziekte klein is, er een veel grotere aantal mensen is
van wie de longen zijn aangetast door Statine, maar waarvan de longfunctie nog niet is
verslechterd tot een catastrofaal punt. In plaats daarvan hebben zij last van
ademhalingsproblemen en een onvermogen om genoeg zuurstof te krijgen. Zoals met
spierzwakte, kunnen deze symptomen ongemerkt blijven omdat de patiënt niet weet dat wat
hij ervaart geen normaal aspect is van het ouder worden. Een verhoogde gevoeligheid voor
virale longontsteking zou zeker worden verwacht wanneer de cellen van de longen te lijden
hebben onder onvoldoende energie en een aangetaste celwand.
12. Statines en Diabetes
De Jupiter klinische proef met het Statine
medicijn Crestor werd alom bejubeld als bewijs dat Statines hartaanvallen kunnen vertragen
bij mensen met een hoog niveau van een indicatie van ontsteking met de naam C-reactief
proteïne. Maar wat minder bekend is dat tijdens deze klinische proef ontdekt werd dat er
een duidelijk verband is tussen Statines (of in ieder geval Crestor) en een verhoogd
risico op diabetes (JUPITER Klinische proef en Diabetes) [36]. Volgens Dr Jay Cohen,
hadden de mensen die Crestor gebruikten een 25% hoger risico om diabetes te ontwikkelen,
vergeleken met de controle groep. Dit is zorgwekkend, omdat diabetes zelf een ernstige
risicofactor is voor hart- en vaatziekten.
De alvleesklier maakt insuline aan in de
bèta-cellen en afwijkingen in de productie van insuline (ofwel te weinig of een gebrek
aan respons daarop) veroorzaakt diabetes. Insuline wordt door de lichaamscellen gebruikt
voor het katalyseren van het transport van glucose naar de cel. Zonder insuline, of met
slecht functionerende insuline, stapelt suiker zich op in het bloed en worden de cellen
uitgehongerd.
Er zijn een groot aantal studies over de biochemie
van de bèta-cellen en hun insuline-producerende mechanisme, en er is vastgesteld dat
bèta-cellen zowel cholesterol [46] als vetten [11] nodig hebben voordat ze insuline
afgeven. Onvoldoende cholesterol en slechte kwaliteit fosfolipiden in de buitenrand van de
bètacelmembraan doen waarschijnlijk afbreuk aan het transport van insuline door het
membraan. Statines, uiteraard, verminderen de biologische beschikbaarheid van cholesterol,
maar ook van vetzuren, omdat deze worden vervoerd in het bloed via dezelfde LDL-deeltjes
die Statines onderdrukken. Daarom is het gemakkelijk aantoonbaar waarom Statines een
verhoogd risico op diabetes kunnen veroorzaken.
Naast de bovengenoemde gebreken in het celmembraan,
blijkt dat een gestoorde functie van de mitochondriën in de bèta-cellen ook betrokken
zijn bij het ontstaan van diabetes, aldus een studie van muizen met diabetes met een
defect aan de mitochondriale genen [39]. Deze muizen vertoonden een verminderde insuline
afgifte toen ze vijf weken oud waren en hun mitochondriën vertoonden een abnormaal
uiterlijk en waren niet in staat om een adequate doorgang door het membraam te handhaven.
Met andere woorden, ze vertoonden gebreken die vergelijkbaar zijn aan wat zou worden
verwacht bij een verminderd co-enzym Q10 als gevolg van blootstelling aan Statine. Oudere
muizen met hetzelfde gebrek, hadden een ernstig tekort in de productie van insuline, omdat
veel van hun alvleesklier bèta-cellen waren afgestorven.
Insuline onderdrukt de afgifte van vetten uit zowel
de vetcellen en de lever, en daarom ontstaat er een vettekort in de bloedvoorziening als
gevolg van de insuline afgifte, tenzij er al een groot aanbod van vet in het bloed is. Het
is dus een goede strategie, biologisch, voor de bèta-cellen om voldoende te zijn voorzien
van vetten en cholesterol voordat insuline in de bloedstroom wordt ingespoten. Ik heb al
eerder uitgebreid geschreven over dit onderwerp (metabool syndroom).
Een studie gepubliceerd in maart, 2009 [41] keek
naar de relatie tussen het gebruik van Statine en de nuchtere bloedsuikerwaarde, de test
werd uitgevoerd om het risico op diabetes te beoordelen. De 345.417 patiënten werden in
twee categorieën ingedeeld: met of zonder een eerdere diagnose van diabetes. Zij
vergeleken nuchtere bloedsuikerwaarden voordat ze begonnen met het geven van Statines en
vervolgens controleerden ze de gebruikers van Statine gedurende gemiddeld twee jaren. In
beide groepen, verkregen zij een duidelijk (P <0,0001) resultaat met een verhoogde
nuchtere bloedsuikerwaarde bij hen die behandeld werden met Statines.
Een vermindering van het vermogen van glucose om
spiercellen te bereiken als gevolg van een vermindering van het insuline aanbod, zou nog
erger letsel veroorzaken aan de spiercellen die proberen te overleven met een defecte
aerobe stofwisseling.
Omdat de spieren worden gedwongen om over te
schakelen naar de veel minder efficiënte anaerobe stofwisseling van glucose om oxidatieve
schade te voorkomen, vereisen zij heel veel glucose om in de energie te voorzien dan ze
nodig zouden hebben wanneer de mitochondriale energieproductie goed zou functioneren. Toch
maakt de verminderde insuline het moeilijker om genoeg glucose te krijgen. Dit dwingt de
cel tot verhongeren en leidt tot het opeten van haar interne spiereiwit. Het waargenomen
resultaat na verloop van tijd is een extreme spierzwakte.
13. Conclusie
Wanneer je in de Verenigde Staten woont en de
dokter heeft vastgesteld dat je een verhoogd risico hebt op een hartaanval, dan schrijft
hij waarschijnlijk een hoge dosis Statine voor zelfs als de cholesterolniveaus niet hoog
zijn. Waarschijnlijk krijg je ook een voorschrift voor een verminderd vet dieet of een
laag verzadigd vet dieet en je wordt aangemoedigd om dagelijks oefeningen te doen.
Mijn onderzoek geeft aan dat, indien deze adviezen
letterlijk worden opgevolgd je eerder vroeger dan later ernstige spierschade krijgt. De
invloed van Statine op de mitochondriën en de celwanden van de spiercellen is zodanig dat
zelfs een bescheiden oefening kan leiden tot Rhabdomyolyse. Voor sommige zal het meteen
duidelijk worden dat de bijwerkingen schade veroorzaken en het gebruik van Statine moet
worden beëindigd. Voor anderen, zal de schade veel verraderlijker gebeuren, en zal het
pas jaren na het gebruik van Statine naar voren komen. Maar vaak ondervinden patiënten
dat de symptomen blijven ondanks het feit dat ze zijn gestopt met het medicijn – dan
is het te laat om de spierschade te herstellen. Of nog erger dan ontwikkelen ze als gevolg
van Statines nierfalen of hart- en vaatziekten.
Statines hebben veel bijwerkingen, maar
waarschijnlijk zijn de meest voorkomende klachten spierpijn en spierzwakte. In deze
verhandeling, heb ik een fysiologische verklaring voor het mechanisme gegeven dat
verantwoordelijk is voor deze bijwerking. Het is te wijten aan het feit dat Statines
interfereren met de synthese van niet alleen cholesterol, maar ook met het co-enzym Q10 en
de dolichols. Statines verminderen ook de biologische beschikbaarheid naar de cellen van
zowel vetzuren en antioxidanten uit de voeding, als gevolg van de scherpe daling in het
serumniveaus van LDL, die deze essentiële voedingsstoffen levert aan de cellen.
Zonder voldoende co-enzym Q10, leiden spiercellen
aan een verminderd vermogen om energie te genereren voor de spiercontracties. Zij worden
gedwongen om hun eigen eiwitten op te eten om te overleven. Tegelijkertijd, komen
krachtige oxidatieve middelen vrij die schade veroorzaken aan de myoglobine in de cel,
waardoor het zowel inefficiënt zuurstof transporteert als dat het giftig is voor de
celwand. De geoxideerde myoglobine, bekend staand als "IJzer myoglobine" is
giftig voor de vetzuren die de belangrijkste component zijn van de celwand. Met
onvoldoende cholesterol in de celwand, kan de cel niet worden opgeladen waardoor het
energie verspilt. De lysosomen zijn niet in staat om vuil te verteren omdat ze niet in
staat zijn een voldoende zure omgeving te onderhouden. Het probleem wordt nog verergerd
door een tekort aan cholesterol, die verdere bescherming zou kunnen bieden tegen
oxidatieve schade aan de vetzuren en ionen lekkage in de celwand, de mitochondriale muur,
en de lysosomen muur. Uiteindelijk integreert de cel niet en wordt de myoglobine afgegeven
aan de bloedsomloop. Het vervolgt zijn weg naar de nieren, die de myoglobine proberen te
verwijderen. Maar de IJzer myoglobine is ook giftig voor de nieren, wat leidt tot ernstige
nierziekten.
Een laag vet dieet en veel oefeningen vergroten de
kans dat het middel Statine problemen gaat veroorzaken. Inspannende lichaamsbeweging
verhoogt de energiebehoeften van de spieren, terwijl een laag vet dieet nog verder de
beschikbaarheid voor het lichaam verlaagd van vetzuren om beschadigde celwanden te
vervangen. Bovendien zijn celwanden bestaande uit onverzadigde vetten kwetsbaarder voor
aanvallen van IJzer myoglobine dan wanneer ze zijn opgebouwd uit verzadigde vetten.
Omdat het hart ook een spier is, lijdt het schade
als gevolg van blootstelling aan Statines. Dit leidt tot een verminderde kans op het
herstellen van een diastolische hartaanval en een verhoogde kans op het ontwikkelen van
hartfalen. Beschadigde cellen van de luchtwegen leiden tot een verhoogd risico van zowel
longontsteking als interstitiële longziekte (in de wanden van de longblaasjes), die beide
zeer gevaarlijk zijn voor iemand met een zwak hart.
De Jupiter klinische proef heeft aangetoond dat
van de behandelde groep 25% een verhoogd risico op diabetes heeft, en ik heb hierboven al
uitgelegd waarom dit waar kan zijn. Diabetes is een belangrijke risicofactor voor hart- en
vaatziekten, dus dit resultaat is verontrustend en men kan zich afvragen of het experiment
werd beëindigd om te vermijden dat het percentage verhoogd zou kunnen worden. Dr William
Davis is een cardioloog die vindt dat Statines hooguit een laatste redmiddel in de
behandeling van hart- en vaatziekten moeten zijn, heeft het volgende gezegd over de
JUPITER klinische proef: "Ik zie het opleggen van Crestor via het JUPITER argument
aan het publiek als het ten volle willen profiteren van de hulpeloze situatie waarin
Amerikanen zich bevinden: Reduceer vet inname, eet meer gezonde volle granen en...
cholesterol en CRP schieten omhoog! 'Je moet Crestor! Zie je wel ik vertelde je al dat het
genetisch is, "zegt de dokter na het bijwonen van een goed verzorgd AstraZeneca-
gesponsord farmaceutisch diner. " (Dr. Davis 'Blog Post op Jupiter)
Het nieuws is net uitgebracht dat zelfs kinderen
worden getest op een hoog cholesterolgehalte en er wordt gesuggereerd dat zij behandeld
moeten worden met Statines als ze geen controle over hun cholesterolgehalte hebben
(Kinderen die Statines gebruiken?). Ik vind dit nieuws zeer verontrustend, vooral omdat
geen van de gecontroleerde Statine studies werd uitgevoerd op kinderen. We hebben geen
idee wat de negatieve gevolgen van Statines zouden kunnen zijn op de ontwikkeling van het
zenuwstelsel van een kind. Het onderzoek heeft echter aangetoond dat Statines volledig het
zenuwstelsel van een embryo kunnen vernietigen [13].
Een opmerkelijke recente publicatie door Jeff Kabel
(december 2009) [7] analyseert een reeks van 885 zelf-gerapporteerde negatieve effecten
van het gebruik van Statine bij patiënten. Ondanks het feit dat de publicatie een breder
scala aan bijwerkingen beschrijft van Statines inclusief cognitieve stoornissen, spierpijn
en spierzwakte, huidproblemen en seksueel disfunctioneren, was het meest verontrustende
het grote aantal meldingen van ernstige neurologische schade. Het meest schrijnend was het
feit dat er in totaal 17 meldingen waren van ALS met 2 aanvullende rapportages met
betrekking tot neurologische stoornissen (MNDs) die hij tezamen optelt tot 1 zodat het
totaal 18 wordt. Bij ALS kwijnen de zenuwcellen weg of sterven en kunnen ze niet langer
berichten sturen naar de spieren. Dit leidt uiteindelijk tot een verzwakking van de
spieren, spiertrekkingen en uiteindelijk tot verlamming. Naarmate de ziekte vordert, wordt
slikken en ademhalen steeds moeilijker. De meeste slachtoffers overlijden binnen vijf jaar
na de diagnose.
De opmerkingen van de auteur in verband met
neurologische aandoeningen zoals ALS wordt hier geciteerd: "Een fragment van
informatie die werd verkregen van de patiënten statussen is de schijnbare verkrijging van
grote degeneratieve zenuwaandoeningen die goed kunnen worden neergeslagen door een
behandeling met een Statine. ... De zeldzaamste van deze voorwaarden is ALS en toch waren
er slechts 351 meldingen met genoeg gevallen met de voorspelling (gebaseerd op
statistieken met voorvallen) dat naar verwachting drie miljoen zeshonderdduizend statussen
moeten worden geschreven vóórdat er achttien ALS / MND gevallen aan het licht kunnen
komen. Dat is zo een verbazingwekkend hoog aantal gevallen waarvan verslag moet worden
uitgebracht binnen zo een kleine groep deelnemers, dat het de vraag rechtvaardigt of er
een fundamentele fout is gemaakt. Zelfs als er geen fout is gemaakt is het goed de vraag
te stellen:"Wat gebeurt hier? Wat is het echte risico's van behandeling met een
Statine?"
Er is vooraf bewijs vanuit de literatuur die
impliceert dat er een relatie is tussen Statines en ALS - een studie van schadelijke
gebeurtenis van het FDA (Food and Drug Administration in the U.S.A.) [10], alsmede een
studie waaruit blijkt dat een hoog cholesterolgehalte beschermt tegen ALS [19]. Mijn
volgende verhandeling zal gaan over het onderwerp of Statines mogelijk negatieve effecten
op het zenuwstelsel hebben: Ik zal beargumenteren dat Statines het risico niet alleen
verhogen op het verkrijgen van ALS, maar ook op het verkrijgen van multiple sclerose, de
ziekte van Parkinson en Alzheimer.
Dankbetuiging
Ik wil Glyn Wainwright bedanken voor zowel zijn
eigen uitstekende overzichtsartikel als zijn zeer informatieve en fascinerende artikel van
Haines [20] over protonen en natrium lekken door vet dubbellagen, die beiden een cruciale
rol spelen in mijn argumentatie dat Statines schade toebrengen aan de spieren.
Verwijzingen
[1] A Arduini, L. Eddy, and P. Hochstein,
"Detection of ferryl myoglobin in the isolated ischemic rat heart," Free-Radic-Biol-Med.
(1990) Vol. 9, No. 6, pp. 511-3.
[2] M. Baciu, S.C. Sebai, O. Ces, X. Mulet, J.A. Clarke, G.C. Shearman, and R.V. Law,
Templer RH, Plisson C, Parker CA, Gee A. "Degradative transport of cationic
amphiphilic drugs across phospholipid bilayers." Philos Transact A Math Phys Eng
Sci. (2006) Oct 15, Vol. 364(1847), pp. 2597-614.
[3] M.W. Bolt,J. W. Card, W.J. Racz, J.F. Brien and T.E. Massey, "Disruption of
Mitochondrial Function and Cellular ATP Levels by Amiodarone and N-Desethylamiodarone in
Initiation of Amiodarone-Induced Pulmonary Cytotoxicity," JPET (2001)
September 1, Vol. 298, No. 3, pp. 1280-1289.
[4] S.L. Bonting, P.J. van Breugel, F.J. Daemen, "Influence of the lipid environment
of the properties of rhodopsin in the photoreceptor membrane," Adv. Exp. Med.
Biol. (1977) Vol. 83, pp. 175-89.
[5] P. Brancaccio, N. Maffulli, and F.M. Limongelli, "Creatine kinase monitoring in
sport medicine" British Medical Bulletin (2007) Vol. 81-82. No. 1, pp.
209-230; doi:10.1093/bmb/ldm014
[6] E. Bruckert, G. Hayem, S. Dejager, et al. "Mild to moderate muscular symptoms
with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients -- the PRIMO study." Cardiovasc
Drugs Ther (2005) Vol. 19, pp. 403-14.
[7] J. Cable, "Adverse Events of Statins -- An Informal Internet-based Study," JOIMR
(2009, December, Vol. 7, No. 1; http://www.joimr.org/JOIMR_Vol7_No1_Dec2009.pdf.
[8] L.P. Cahalin, PT, PhD, et al., CHEST 2009: American College of Chest Physicians
Annual Meeting, Poster 592. Presented November 4, 2009.
[9] J.C. Chatham, "Lactate - the forgotten fuel!" J Physiol. (2002) July
15; 542(Pt 2), p. 333. doi: 10.1113/jphysiol.2002.020974.
[10] E. Colman, A. Szarfman, J. Wyeth, et al., "An evaluation of a data mining signal
for amyotrophic lateral sclerosis and statins detected in FDA"s spontaneous adverse
event reporting system," Pharmacoepidemiol Drug Saf (2008) Vol. 17, pp.
1060-76.
[11] B.E. Corkey, J.T. Deeney, G.C. Yaney, K. Tornheim, and M. Prentki, "The Role of
Long-Chain Fatty Acyl-CoA Esters in Beta-Cell Signal Transduction," American
Society for Nutritional Sciences, (2000) pp. 299S-304S.
[12] S. Dublin, M.L. Jackson, J.C. Nelson, N.S. Weiss, E.B. Larson, and L.A. Jackson,
"Statin use and risk of community acquired pneumonia in older people: population
based case-control study," BMJ (2009) Vol. 338, p. b2137 ;
doi:10.1136/bmj.b2137
[13] R.J. Edison and M. Muenke, "Central nervous system and limb anomalies in case
reports of first-trimester statin exposure," N Engl J Med (2004) Vol. 350, pp.
1579-1582.
[14] J.L. Farber, "Mechanisms of cell injury by activated oxygen species." Environ
Health Perspect. (1994) December; Vol. 102 (Suppl 10), pp. 17-24.
[15] A.B. Fernandez, R.H. Karas, A.A. Alsheikh-Ali, and P.D. Thompson, "Statins and
interstitial lung disease: a systematic review of the literature and of food and drug
administration adverse event reports." Chest, (2008) Oct, Vol. 134 No. 4, pp.
824-30. Epub 2008 Aug 8.
[16] K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson,L.J. Xia,C.Q. Ye, and H. Tamagawa,
"Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans," PNAS (1990) November
1, Vol. 87, No. 22, pp. 8931-8934.
[17] C. Gaugler, "Lipofuscin", Stanislaus Journal of Biochemical Reviews
May (1997).
[18] Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, Lippa S, Uccioli L, Caputo S, Greco A, Littarru G
(1993). "Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a
double-blind, placebo-controlled study". J Clin Pharmacol 33 (3): 226-9. PMID
8463436.
[19] M.R. Goldstein, L. Mascitelli, and F. Pezzetta, "Dyslipidemia is a protective
factor in amyotrophic lateral sclerosis," Neurology (2008) Vol. 71, p. 956.
[20] T. H. Haines, "Do Sterols Reduce Proton and Sodium Leaks through Lipid
Bilayers?" Progress in Lipid Research (2001) Vol.40, pp. 299-324.
[21] S. Jamil and P. Iqbal, "Rhabdomyolysis induced by a single dose of a
statin." Heart (2004) Jan; Vol. 90 No. 1, p. e3.
[22] N. Kucerka, D. Marquardt, T.A. Harroun, M-P Nieh, S. R. Wassall, and J. Katsaras,
"The Functional Significance of Lipid Diversity: Orientation of Cholesterol in
Bilayers is Determined by Lipid Species," J. Am. Chem. Soc. (2009) Vol. 131,
pp. 16358-16359.
[23] J.M. Land, J.A. Morgan-Hughes, and J.B.Clark, " Mitochondrial myopathy:
biochemical studies revealing a deficiency of NADH-cytochrome b reductase activity." J.
Neurol. Sci. 50: 1-13, 1981.
[24] S. Lantuejoul, E. Brambilla, C. Brambilla, and G. Devouassoux, "Statin-induced
Fibrotic Nonspecific Interstitial Pneumonia," Eur Respir J. (2002) Vol. 19,
pp. 577-580.
[25] R.S. Lees and A.M. Lees, "Rhabdomyolysis from the Coadministration of Lovastatin
and the Antifungal Agent Itraconazole," NEJM (1995) Vol. 333, pp. 664-665.
[26] S.R. Majumdar, F.A. McAlister, D.T. Eurich, R.S. Padwal, and T.J. Marrie,
"Statins and outcomes in patients admitted to hospital with community acquired
pneumonia: population based prospective cohort study," BMJ (2006) Vol. 333, p.
999.
[27] M.G. Mohaupt, MD, R.H. Karas, MD PhD, E.B. Babiychuk, PhD, V. Sanchez-Freire, K.
Monastyrskaya, PhD, L. Iyer, PhD, H. Hoppeler, MD, F. Breil and A. Draeger, MD
"Association between statin-associated myopathy and skeletal muscle damage," CMAJ
(2009) July 7 Vol. 181 No. 1-2 ; doi:10.1503/cmaj.081785.
[28] A. Mordente, S. A. Santini, G. A. D. Miggiano, G. E. Martorana, T. Petitti, G.
Minotti, and B. Giardina, "The Interaction of Short Chain Coenzyme Q analogs with
Different Redox States of Myoglobin," The Journal of Biological Chemistry,
(1994) Vol. 269, Mo. 44, pp. 27394-27400.
[29] R.A. Oleka, J. Antosiewicza, J. Popinigisa, R. Gabbianellib, D. Fedelib and G.
Falcionib, "Pyruvate but not lactate prevents NADH-induced myoglobin oxidation,"
Free Radical Biology and Medicine (2005) June; Vol. 38, Issue 11, pp. 1484-1490;
doi:10.1016/j.freeradbiomed.2005.02.018.
[30] D. Papahadjopoulosa "Na+-K+ discrimination by
$B!H(Bpure$B!I(B phospholipid membranes," Biochimica et
Biophysica Acta (BBA) (1971) Vol. 241, Issue 1, 6 July 1971, pp. 254-259
[31] R.P. Patel, U. Diczfalusy, S. Dzeletovic, M.T. Wilson and V.M. Darley-Usmar,
"Formation of oxysterols during oxidation of low density lipoprotein by
peroxynitrite, myoglobin, and copper, "Journal of Lipid Research (1996) Vol.
37, pp. 2361-2371.
[32] S. Pitkanen, A. Feigenbaum,, R. Laframboise, and B.H. Robinson, "NADH-coenzyme Q
reductase (complex I) deficiency: heterogeneity in phenotype and biochemical
findings," J. Inherit. Metab. Dis. (1996) Vol. 19, pp. 675-686.
[33] E.Y. Plotnikov, A.A. Chupyrkina, I.B. Pevzner, N.K. Isaev, and D.B. Zorov,
"Myoglobin causes oxidative stress, increase of NO production and dysfunction of
kidney's mitochondria," Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of
Disease (2009) Vol. 1792, Issue 8, August pp. 796-803;
doi:10.1016/j.bbadis.2009.06.005 [34] T. Pozefsky, R G Tancredi, R T Moxley, J Dupre, and
J D Tobin "Effects of brief starvation on muscle amino acid metabolism in nonobese
man." J Clin Invest. (1976) February, Vol. 57, No. 2, pp. 444-449. doi:
10.1172/JCI108295.
[35] S.I. Rao, A. Wilks, M. Hamberg, and P.R. Ortiz de Montellano, "The Lipoxygenase
Activity of Myoglobin," The Journal of Biological Chemistry (1994) Vol. 269,
No. 10, pp. 7210-7216.
[36] M. Rizzo, G.A. Spinas, G.B. Rinia and K. Berneis, "Is diabetes the cost to pay
for a greater cardiovascular prevention?" International Journal of Cardiology
(2009), article in press; doi:10.1016/j.ijcard.2009.03.001
[37] A. Shahapurkar, S. M. Tarvade, N. M. Dedhia, S. Bichu, "Exertional Myoglobinuria
Leading to Acute Renal Failure: A Case Report" Indian Journal of Nephrology
(2004) Vol. 14, pp. 198-199.
[38] Y. Shimomura, M. Suzuki, S. Sugiyama, Y. Hanaki, and T. Ozawa, "Protective
effect of coenzyme Q10 on exercise-induced muscular injury." Biochem Biophys Res
Commun. (1991) Apr 15;176(1):349-55.
[39] J.P. Silva, M. Kohler, C. Graff, A. Oldfors, M.A. Magnuson, P.O. Berggren, and N.G.
Larsson, "Impaired insulin secretion and beta-cell loss in tissue-specific knockout
mice with mitochondrial diabetes" Nat Genet. (2000) Nov; Vol. 26, No. 3, pp.
336-40.
[40] H. Sinzinger, R. Wolfram, and B.A. Peskar, "Muscular side effects of
statins," J Cardiovasc Pharmacol (2002) Vol. 40, pp. 163-71.
[41] R. Sukhija, MD, S.Prayaga, MD, M. Marashdeh, MD, Z. Bursac, PhD, MPH, P. Kakar, MD,
D. Bansal MD, R. Sachdeva, MD, S.H. Kesan, MD, and J.L. Mehta, MD, PhD, "Effect of
Statins on Fasting Plasma Glucose in Diabetic and Nondiabetic Patients" Journal of
Investigative Medicine (2009) March; Vol. 57, Issue 3, pp. 495-499; doi:
10.231/JIM.0b013e318197ec8b
[42] A. Termana and U.T. Brunk "The Aging Myocardium: Roles of Mitochondrial Damage
and Lysosomal Degradation," Heart, Lung and Circulation (2005) June, Vol. 14,
Issue 2, pp. 107-114; doi:10.1016/j.hlc.2004.12.023
[43] G. Wainwright, L. Mascitelli, and M.R. Goldstein, "Cholesterol-lowering Therapy
and Cell Membranes. Stable Plaque at the Expense of Unstable Membranes?" Arch.
Med. Sci. (2009) Vol. 5, No. 3, pp. 289-295.
[44] T. Walker, J. McCaffery and C. Steinfort, "Potential link between HMG-CoA
reductase inhibitor (statin) use and interstitial lung disease," MJA (2007)
Vol. 186, No. 2, pp. 91-94.
[45] P.L. Yeagle, The Biology of Cholesterol (1988) 242 pp. CRC Press, Boca Raton,
FL.
[46] F. Xia, L. Xie, A. Mihic, X. Gao, Y. Chen, H.Y. Gaisano and R.G. Tsushima,
"Inhibition of Cholesterol Biosynthesis Impairs Insulin Secretion and Voltage-Gated
Calcium Channel Function in Pancreatic Beta-Cells," Endocrinology (2008) Vol.
149, No. 10, pp. 5136-5145.
[47] R.A. Zager and K.M. Burkhart, "Differential effects of glutathione and cysteine
on Fe2+, Fe3+, H2O2 and myoglobin-induced proximal tubular cell attack," Kidney
Inernational (1998) Vol. 53, No 6, pp. 1661-1672. doi:10.1046/j.1523-1755.1998.00919.x
Statins and Myoglobin: How Muscle Pain and Weakness Progress to Heart, Lung and Kidney
Failure by Stephanie
Seneff is licensed under a Creative Commons Attribution 3.0
United States License.
http://people.csail.mit.edu/seneff/statins_muscle_damage_heart_failure
Vertaald door Pauline Laumans
