Diabetes en hartziekte verbonden door genen

Genvarianten die het risico voor beide ziekten vergroten kunnen de basis zijn voor toekomstige therapieŽn.

UNIVERSITEIT VAN PENNSYLVANIA SCHOOL VAN GENEESKUNDE

PHILADELPHIA - Type 2 diabetes (T2D) is een wereldwijde epidemie geworden die meer dan 380 miljoen mensen wereldwijd treft; maar er is nog steeds een tekort aan kennis bij het begrijpen van de etiologie van type 2 diabetes. T2D is ook een belangrijke risicofactor voor coronaire hartziekte (CHD), maar de biologische trajecten die de verbinding verklaren zijn tot nu toe onbekend geweest. In een grote analyse van genetische gegevens, gepubliceerd op 28 augustus 2017 in Nature Genetics, heeft een team, geleid door onderzoekers aan de Perelman School of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania, eerst gekeken naar wat T2D veroorzaakt en verduidelijkt hoe T2D en CHD - de twee ziekten die de voornaamste oorzaak zijn van de wereldwijde morbiditeit en sterfte - zijn gekoppeld.

Op zoek naar genetische sequentie informatie van meer dan 250.000 mensen, ontdekten de wetenschappers eerst 16 nieuwe genetische risicofactoren voor diabetes en een nieuwe CHD genetische risicofactor; waardoor nieuwe inzichten ontstonden over de mechanismen van de twee ziekten. Zij toonden vervolgens aan dat de meeste genetische locaties waarvan bekend is dat zij hogere diabetesrisico's inhouden, ook worden geassocieerd met hoger CHD-risico. Voor acht van deze sites waren de onderzoekers in staat om een specifieke genvariant te identificeren die het risico op beide ziekten beÔnvloedt. De gedeelde genetische risicofactoren beÔnvloeden nieuwe biologische wegen en het gebruik van bestaande medicijnen, waaronder icosapent ethyl- en adipocytvetzuurbindend eiwit.

De bevindingen zijn een aanvulling op het begriijpen van beide belangrijke ziekten en leiden naar potentiŽle mogelijkheden voor toekomstige geneesmiddelen.

"Het identificeren van deze genvarianten die samenhangen met zowel type 2 diabetes als CHD-risico, biedt in principe mogelijkheden om het risico van beide ziekten te behandelen met ťťn enkel geneesmiddel," aldus co-auteur Danish Salesheen, PhD, assistent professor in biostatistiek en epidemiologie. "Vanuit het perspectief van geneesmiddelenontwikkeling zou het zinvol zijn om zicht te richten op die elementen die sterkst verbonden zijn aan beide ziekten," zei Saleheen.

De wetenschappers begonnen met het onderzoeken van genetische gegevens van meer dan 250.000 mensen, van Zuid-Aziatische, Oost-Aziatische of Europese afkomst. In deze grote, multi-etnische steekproef waren ze in staat om 16 nieuwe genen voor diabetes te identificeren, in aanvulling op de meest bekende diabetes "risk loci" -sites op het gnoom waar kleine DNA-variaties eerder zijn gekoppeld aan veranderend diabetes risico.

Met hun analyses van de genetische gegevens, waren de wetenschappers ook in staat acht specifieke genvarianten te identificeren die sterk verbonden zijn aan het veranderde risico voor beide ziekten. Zeven van deze genvarianen bleken, zoals verwacht, het risico voor beide ziekten te verhogen.

De achtste, een variant van het gen voor het cholesterol-transport eiwit ApoE, bleek te zijn geassocieerd met een hoger diabetes risico, maar lager CHD risico - een bevinding die een beetje raar is, zei Saleheen, hoewel hij opmerkte dat ze consistent is met de gegevens uit statineproeven die aantoonden dat het farmacologisch verlagende LDL-cholesterol door statines het diabetesrisico kan verhogen.

De onderzoekers hebben bewijs gevonden dat in het algemeen de genetische band tussen de ziekten lijkt te werken in ťťn richting, zodat risico's op genetische varianten voor type 2-diabetes meer worden geassocieerd met hoger CHD-risico dan andersom. Bovendien kunnen er een aantal paden zijn waar de farmacologische verlaging van ťťn ziekte het risico van de andere doet toenemen.

ďOp basis van de menselijke genetica zou het mogelijk zijn om medicijnen voor type 2 diabetes te ontwikkelen die een gunstige of neutrale invloed hebben op CHD-risico, maar het is belangrijk te identificeren en verder wegen te deprioriteren die het risico van diabetes type 2 verminderen maar het risico op CHD verhogen "; zei Saleheen.

De wetenschappers vonden ook dat diabetes gekoppelde genvarianten vaak verschillen in hun schijnbare effecten op CHD-risico, afhankelijk van hun mechanismen. Varianten die de kans op obesitas of hoge bloeddruk vergroten, lijken bijvoorbeeld sterker op CHD-risico dan varianten die de insuline- of glucosegehalten veranderen.

De wetenschappers ontdekten dat de gnomische regio's die betrokken zijn bij dubbele diabetes-CHD-risico loci, de doelstellingen van sommige bestaande geneesmiddelen omvatten. Een dergelijk geneesmiddel is icosapent, een omega-3 vetzuur bestanddeel van sommige visoliŽn, die cholesterol verlaagt en in een geconcentreerde vorm verkrijgbaar is als een voorgeschreven farmaceutische stof; hoewel verdere klinische studies nodig zijn om dit doel te valideren voor zowel type 2 diabetes als CHD.

De dual-effect risico loci omvatten ook de regio die het gen FABP4 omvat, dat al onderzocht wordt voor zijn potentieel als geneesmiddel tegen diabetes- en hartziekt. Bij onderzoek op muizen is aangetoond dat remming van het eiwit van dit gen anti-atherosclerotische effecten heeft, d.w.z., het vechten tegen verdikking en verharding aan de binnenkant van slagaders en anti-diabetische effecten.

Saleheen, mede-auteur Benjamin F. Voight, promovendus genetica, en hun collega's plannen nu verder onderzoek naar de dual-risico genetische varianten die in de studie zijn ontdekt.

"Ik ben hoopvol dat we met de geavanceerde gnomische techniek nu beschikbaar, onze genetische observaties snel kunnen omzetten in concrete details met betrekking tot de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij zowel hart- en vaatziekten als diabetes", aldus Voight.

De onderzoekers hopen ook meer te leren over de biologie van de nieuw ontdekte dual-risk genetische varianten door mensen te bestuderen die mutaties hebben in die genen, zei Saleheen.

Vertaling: Andre Teirlinck


Bezoek ook eens onze webwinkel