Het darmmicrobioom kan een chemo giftiger maken
voor patiënten
Onderzoekers aan het Albert Einstein College of
Medicine melden dat de samenstelling van de
darmbacteriën bij mensen kan verklaren waarom sommigen
van hen levensbedreigende reacties ervaren na het
innemen van een belangrijk medicijn voor de behandeling
van uitgezaaide colorectale kanker. De bevindingen,
vandaag online beschreven in ‘npj Biofilms and
Microbiomes’, een tijdschrift voor natuuronderzoek,
kunnen helpen bij het voorspellen van welke patiënten
bijwerkingen zullen krijgen en kunnen complicaties
voorkomen bij gevoelige patiënten.
"We weten al een tijdje dat de genetische
samenstelling van mensen van invloed kan zijn op hoe ze
op een medicijn reageren", zegt hoofdonderzoeker Libusha
Kelly, Ph.D., assistent-professor systemen &
computerbiologie en microbiologie en immunologie aan
Einstein. "Nu wordt het duidelijk dat variaties in de
darmflora - de populatie van bacteriën en andere
microben die in het spijsverteringskanaal leven - ook de
effecten van een behandeling kunnen beïnvloeden."
Irinotecan is één van de drie eerstelijns
chemotherapie geneesmiddelen die wordt gebruikt voor de
behandeling van colorectale kanker die zich heeft
verspreid of uitgezaaid naar andere delen van het
lichaam. Echter, 40 procent van de patiënten die
irinotecan nemen, krijgen last van ernstige diarree die
ziekenhuisopname vereist en kan leiden tot de dood.
"Zoals men zich kan voorstellen, zijn zulke patiënten al
behoorlijk ziek, dus het geven van een behandeling die
darmproblemen veroorzaakt, kan heel gevaarlijk zijn,"
zegt Dr. Kelly. "Tegelijkertijd is irinotecan een
belangrijk wapen tegen dit type kanker."
Irinotecan wordt intraveneus toegediend in een
inactieve vorm. Lever-enzymen metaboliseren het medicijn
in zijn actieve, toxische vorm die kankercellen doodt.
Later zetten andere leverenzymen het medicijn terug om
in zijn inactieve vorm, die via de gal in de darmen komt
voor eliminatie. Maar sommige mensen herbergen
spijsverteringskanaalbacteriën die een deel van het
geïnactiveerd irinotecan als voedselbron gebruiken door
het geneesmiddel te verteren met enzymen die
bètaglucuronidasen worden genoemd. Helaas, deze
enzymwerking metaboliseert en reactiveert irinotecan in
zijn toxische vorm, die ernstige bijwerkingen
veroorzaakt door de darmwand te beschadigen.
Om de aan irinotecan gerelateerde toxiciteit te
minimaliseren, hebben artsen geprobeerd orale
antibiotica te gebruiken om de bacteriën te doden die de
enzymen maken. Maar antibiotica doodt ook de
beschermende darmmicroben, inclusief bacteriën die
ziekteverwekkende bacteriën tegengaan. Een onderzoek uit
2010 - verschenen in ‘Science' - met muizen heeft
aangetoond dat geneesmiddelen die selectief op E.
coli-bètaglucuronidasen zijn gericht, de toxiciteit van
irinotecan kunnen verminderen.
In de huidige studie onderzochten Dr. Kelly en haar
collega's of de samenstelling van het microbioom van een
persoon van invloed kan zijn op de vraag of irinotecan
gereactiveerd wordt of niet. De onderzoekers verzamelden
fecale monsters van 20 gezonde personen en behandelden
de monsters met geïnactiveerd irinotecan. Vervolgens
door gebruik van metabolomics (de studie van de unieke
chemische vingerafdrukken die cellulaire processen
achterlaten), groepeerden de onderzoekers de fecale
monsters naargelang ze het medicijn konden metaboliseren
of reactiveren. Vier van de 20 personen bleken "hoge
metaboliseerders" te zijn en de overige 16 waren "lage
metaboliseerders".
Fecale monsters in de twee groepen werden vervolgens
geanalyseerd op verschillen in samenstelling van hun
microbiomen, met een focus op de aanwezigheid van
beta-glucuronidasen. De onderzoekers ontdekten dat de
microbiomen van hoge metabolizers significant hogere
niveaus bevatten van drie voorheen niet-gerapporteerde
soorten bètaglucuronidasen in vergelijking met lage
metaboliseerders.
"We veronderstellen dat mensen met een hoog
metabolisme een verhoogd risico op bijwerkingen hebben
als ze irinotecan krijgen, maar daarvoor moeten de
microbiomen van kankerpatiënten worden onderzocht - iets
wat we nu doen," zegt Dr. Kelly.
De bevindingen suggereren dat het analyseren van de
samenstelling van microbiomen van patiënten voordat
irinotecan wordt toegediend, zou kunnen voorspellen of
patiënten bijwerkingen van het geneesmiddel zullen
krijgen. Bovendien, zoals voorgesteld door de muisstudie
van 2010, zou het mogelijk kunnen zijn om bijwerkingen
te voorkomen door geneesmiddelen te gebruiken die
specifieke bètaglucuronidasen remmen.
"Een ander intrigerend idee is om patiënten
prebiotica te geven," zegt Dr. Kelly.
"Bètaglucuronidasen hebben trek in de koolhydraten die
worden aangetroffen in de inactieve vorm van irinotecan.
Als we patiënten een andere bron van koolhydraten zouden
geven wanneer we irinotecan toedienen, kunnen we
misschien voorkomen dat die enzymen het medicijn
metaboliseren."
Bètaglucuronidasen in de darm kunnen ook een
wisselwerking hebben met algemeen gebruikte
geneesmiddelen, waaronder ibuprofen en andere
niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, morfine
en tamoxifen. "In deze gevallen is de kwestie voor
patiënten mogelijk geen diarree", zegt Dr. Kelly. "In
plaats daarvan, als darmbacteriën die geneesmiddelen
opnieuw activeren, kunnen patiënten worden blootgesteld
aan hoger dan bedoelde doses. Onze studie biedt een
breed raamwerk voor het begrijpen van dergelijke
geneesmiddel-microbioom interacties."
Vertaling: Andre Teirlinck
