Het verband tussen circadiaanse ritmes en
veroudering
CAMBRIDGE, MA - Menselijk slapen en waken
wordt grotendeels geregeld door een interne circadiaanse
klok die nauw overeenkomt met de 24-uurs cyclus van licht en
duisternis. Deze circadiaanse klok regelt ook andere
lichaamsfuncties zoals metabolisme en temperatuur.
Studies bij dieren hebben aangetoond dat
wanneer van dat ritme wordt afgestapt gezondheidsproblemen
zoals obesitas en metabole aandoeningen zoals diabetes
kunnen ontstaan. Studies van mensen die werken in
nachtdienst hebben een verhoogde gevoeligheid voor diabetes
aangetoond.
Een nieuwe studie van MIT toont dat een
gen genaamd SIRT1, eerder aangetoond als bescherming tegen
verouderingsziekten, een belangrijke rol speelt in het
controleren van deze circadiaanse ritmes. De onderzoekers
vonden dat de circadiaanse functie vervalt bij oudere muizen
en dat het stimuleren van hun SIRT1 niveaus in de hersenen
dit verval zou kunnen voorkomen. Omgekeerd, verlies van
SIRT1 functie schaadt de circadiaanse controle bij jonge
muizen zoals bij een normale veroudering.
Sinds het SIRT1 eiwit zelf bleek te dalen
bij muizen die ouder worden tonen de bevindingen dat
medicijnen die SIRT1-activiteit in mensen versterken
wijdverspreide voordelen voor de gezondheid kunnen hebben,
zegt Leonard Guarente, de Novartis hoogleraar biologie aan
MIT en senior auteur van een studie verschenen in het
juninummer van Cell.
"Als we SIRT1 zo actief mogelijk konden
houden bij ouder worden dan zouden we in staat zijn om de
veroudering te vertragen van de centrale klok in de hersenen
met gezondheidsvoordelen als gevolg," zegt Guarente.
Op schema blijven.
Bij mens en dier volgen circadiaanse
patronen ongeveer een 24-uurs cyclus geregisseerd door het
circadiaans controlecentrum van de hersenen genaamd de
suprachiasmatische nucleus (SCN) gelegen in de hypothalamus.
"Zowat alles wat er fysiologisch
plaatsvindt wordt gestuurd langs de circadiaanse cyclus,"
zegt Guarente. "Nu is het idee actueel dat het handhaven van
de circadiaanse cyclus heel belangrijk is voor het behoud
van de gezondheid en als dat wordt gebroken is dat ten
nadele van de gezondheid en wellicht bij veroudering."
Vorig jaar vond Guarente dat een robuuste
circadiaanse periode gecorreleerd was met langere levensduur
bij muizen. Dat maakte hem nieuwsgierig over de rol van
SIRT1, waarvan is aangetoond dat het de levensduur verlengt
bij veel dieren, zou kunnen meespelen in dat fenomeen. SIRT1
door Guarente voor het eerst meer dan 15 jaar geleden
verbonden met ouder worden is een meester regulator van cel
reacties op stress, het coördineren van diverse hormoon
netwerken, eiwitten en genen om cellen gezond in leven te
houden.
Om de rol van SIRT1 te onderzoeken in de
circadiaanse controle maakten Guarente en zijn collega's
genetisch gemanipuleerde muizen die verschillende
hoeveelheden SIRT1 produceerden in de hersenen. Een groep
muizen hadden normale SIRT1 niveaus, een andere had geen
SIRT1 en twee groepen hadden extra SIRT1 - hetzij tweemaal
of 10 keer zoveel als normaal.
Muizen met ontbrekende SIRT1 hadden een
iets langer dagritme (23,9 uur) dan normale muizen (23,6
uur), en muizen met een 10-voudige toename van SIRT1 hadden
kortere cycli (23,1 uur).
Bij muizen met normale SIRT1 niveaus
kregen de onderzoekers bevestigingen van eerdere bevindingen
dat wanneer de 12-uurs licht/donker cyclus wordt
onderbroken, jongere muizen hun dagritme veel gemakkelijker
aanpassen dan oudere. Echter, toonden zij voor het eerst aan
dat muizen met extra SIRT1 niet dezelfde daling ondervinden
van de circadiaanse controle als ze ouder worden.
De onderzoekers vonden ook dat SIRT1 deze
controle uitoefent door het reguleren van de genen BMAL en
KLOK, de twee grote drijveren van de centrale circadiaanse
klok.
Verbeteren van de circadiaanse functie.
Een groeiende hoeveelheid bewijs
suggereert dat de mogelijkheid om te reageren op grote of
kleine verstoringen van de licht/donker cyclus belangrijk is
voor het behoud van een gezonde metabolische functie, zegt
Guarente.
"In wezen ervaren we iedere dag een
mini-jetlag omdat de lichtcyclus voortdurend verandert. Voor
ons komt het er op aan ons aan te passen aan deze schokken,"
zegt Guarente. "Veel studies bij muizen tonen aan dat
terwijl jonge muizen dit heel goed doen de oude een probleem
hebben. Dat zou ook zo kunnen zijn bij de mens."
Indien dat zo is dan zou het mogelijk zijn
ziekten van veroudering te voorkomen door het verbeteren van
de circadiaanse preventie functie - hetzij door het leveren
van SIRT1 activatoren in de hersenen of de ontwikkeling van
geneesmiddelen die een ander deel van het circadiaanse
systeem verbeteren, aldus Guarente.
"Ik denk dat we moeten kijken naar elk
aspect van het mechanisme van de circadiaanse klok in de
hersenen en de eventuele interventie die dat mechanisme kan
onderhouden met het ouder worden," zegt hij. "Een
mogellijkheid zou SIRT1 zijn want we hebben laten zien dat
genetisch onderhoud van SIRT1 bij muizen helpt bij het
behoud van de circadiaanse functie."
Sommige SIRT1 activatoren worden nu getest
bij diabetes, ontsteking en andere ziekten, maar ze zijn
niet bedoeld om de bloed-hersen barrière te overbruggen en
waarschijnlijk kunnen ze niet het SCN bereiken. Echter,
Guarente gelooft dat het mogelijk moet zijn om SIRT1
activatoren te ontwerpen die men in de hersenen kan krijgen.
Onderzoekers in het Guarente laboratorium
onderzoeken nu de relatie tussen gezondheid, circadiaanse
functie en dieet. Zij vermoeden dat vetrijke diëten de
circadiaanse klok kunnen in de war brengen die kunnen worden
tegengegaan door de toegenomen SIRT1 activering.
Vertaling: Andre Teirlinck
