Het lichaam is zo gestructureerd om ervoor te zorgen dat
alle binnendringende organismen het moeilijk hebben om de
hersenen te bereiken, een orgaan uiteraard van cruciaal
belang voor de overleving. Bekend als de bloed
hersenbarrière scheidt het de bloedsomloop af van het buiten
de cellen gelegen extracellulaire vocht van de hersenen
waardoor het moeilijk is voor minder kleine moleculen uit de
bloedbaan binnen te dringen in het centrale zenuwstelsel.
Hoewel nuttig belemmert deze blokkade ook de werking van
geneesmiddelen voor neurologische aandoeningen zoals
Alzheimer .
In een nieuwe studie gepubliceerd in het tijdschrift
'Molecular Therapy' hebben onderzoekers aan de Universiteit
van Pennsylvania een manier gevonden voor het doorbreken van
de bloed hersenbarrière. Zij ontdekten eveneens een
gelijksoortige fysiologisch obstakel in het oog, de retina
bloed barrière. Door de combinatie van een receptor die
neuronen opzoekt met een molecule die de voornaamste
component van de plaatjes van Alzheimer degradeert konden
biologen deze plaques substantieel oplossen in hersenen van
muizen en in menselijk hersenweefsel wat een potentieel
mechanisme betekent voor het behandelen van deze slopende
ziekte evenals andere aandoeningen die ofwel de hersenen of
de ogen belagen.
Het werk werd geleid door Henry Daniell, een professor
van de afdelingen biochemie en pathologie aan de 'Penn's
School of Dental Medicine's' en directeur van translationeel
onderzoek. Het team bestond uit Neha Kohli, Donevan R.
Westerveld, Alexandra C. Ayache en Sich L. Chan. Co-auteurs
van de Universiteit van Florida College of Medicine
waaronder Amrisha Verma, Pollob Shi , Tuhina Prasad, Ping
Zhu en Quihong Li , analyseerden de netvliesweefsels.
De onderzoekers begonnen met te onderzoeken hoe ze de
bloed hersenbarrière konden doorbreken. Daniell nam als
hypothese aan dat het voor een molecule mogelijk moet zijn
door te breken als het werd bevestigd aan een drager die
deze mogelijkheid heeft. De eiwitten cholera toxine B, of
CTB, een niet toxische drager, momenteel goedgekeurd voor
gebruik bij mensen door de 'Food and Drug Administration'
werd in dit onderzoek gebruikt om de bloed hersenbarrière te
doorbreken.
Vervolgens werd een eiwit geïdentificeerd dat de plaques
die worden gevonden in de hersenen van Alzheimer patiënten
kan verwijderen. Deze plaques waarvan wordt verondersteld
dementie te veroorzaken geassocieerd met de ziekte zijn
samengesteld uit knopen van amyloïde beta (Aß), een eiwit
dat in oplosbare vorm voorkomt bij gezonde individuën.
Wetende dat van myeline basisch eiwit (MBP) is aangetoond Aß
ketens te kunnen degraderen besliste het team het te
koppelen met CTB en te zien of MBP de barriëre zou kunnen
doordringen.
"Deze knopen van beta-amyloïde zijn bekend als het
probleem bij de ziekte van Alzheimer," zegt Daniell. "Ons
idee was dan om het eiwit terug naar zijn normale grootte te
brengen zodat het niet deze knopen zou vormen."
Om dit idee te testen stelde het Penn team eerst gezonde
muizen bloot aan de CTB-MBP verbinding door ze capsules te
geven van gevriesdroogde bladeren die genetisch waren
gemanipuleerd om de gefuseerde eiwitten tot expressie te
brengen, een methode jaren geleden ontwikkeld en
geperfectioneerd door Daniell als middel voor het oraal
toedienen van verschillende geneesmiddelen en vaccins. Door
het toevoegen van een groen fluorescerend eiwit aan de CTB
drager konden de onderzoekers de "glans" volgen om te zien
waar de muizen het eiwit opnamen. Zij vonden het gloeiend
eiwit terug in zowel de hersenen als in het netvlies.
"Toen we het gloeiend eiwit ontdekten in de hersenen en
het netvlies waren we verrukt," zei Daniell. "Als het eiwit
de barrière bij gezonde muizen kon oversteken dachten we dat
hetzelfde zou kunnen gebeuren in de hersenen van Alzheimer
patiënten omdat hun barrière enigszins aangetast is."
Toen CTB geen onderdeel was van het gefuseerde eiwit
vonden ze niet hetzelfde effect wat suggereert dat hun
proteïnedrager een essentieel onderdeel is voor het leveren
van het eiwit.
Om te onderzoeken wat MBP zou doen als het de hersenen
bereikt stuurden Daniell en collegas CTB-MBP eiwit naar de
hersenen van muizen gekweekt met de ziekte van Alzheimer. Ze
gebruikten een kleurmiddel dat zich bindt aan de hersenen
plaques en vonden dat blootstelling aan de CTB-MBP
verbinding leidde tot een daling van het kleurmiddel met 60
procent hetgeen aangaf dat de plaques oplosten.
Voor het verkrijgen van de zekerheid dat hun verbinding
adequaat was gericht op de plaques werkten de onderzoekers
met de 'National Institutes of Health' samen om
hersenweefsel te verkrijgen van mensen die aan de ziekte van
Alzheimer gestorven waren en voerden dezelfde soort testen
uit. De resultaten toonden een 47 procent afname van de
kleuring in de inferieure pariëtale cortex , een deel van de
hersenen dat een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling
van met Alzheimer geassocieerde dementie.
Als laatste stap gaven de onderzoekers de CTB-MBP
bevattende capsules aan 15 maanden oude muizen, het
equivalent van 80 of meer menselijke jaren, gefokt om de
ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. Drie maanden na het
voeden hadden de muizen verminderingen van Aß plaques tot 70
procent in de hippocampus en tot 40 procent in de cortex ,
terwijl muizen gevoed met capsules die sla bevatte zonder
CTB - MBP en muizen die niet werden gevoed met capsules geen
vermindering toonden van de hersenen plaques.
Omdat bij de ziekte van Alzheimer patiënten ook plaques
gevonden worden in de ogen onderzochten de onderzoekers de
ogen van de muizen gevoed met het eiwit. Zij vonden
inderdaad dat de Alzheimer muizen netvlies plaques
vertoonden maar deze gevoed met de CBP - MBP verbinding geen
detecteerbare Aß plaques hadden.
"Niemand weet of de problemen met het geheugen bij mensen
met de ziekte van Alzheimer het gevolg zijn van de dementie
of van de problemen met hun ogen " zei Daniell . " Hier
tonen wij aan dat het beide zijn en dat we de plaques kunnen
oplossen langs orale weg."
Daniell hoopt dat deze techniek voor het brengen van
eiwitten door de bloed hersenbarrière en bloed retina
barriers de verschillende ziekten dan Alzheimer kunnen
dienen. Verscheidene klinische studies zijn mislukt vanwege
een onvermogen om medicijnen te leveren aan de hersenen.
Momenteel moeten behandelingen van een aantal
oogaandoeningen behandeld worden langs injectie door het
netvlies, een aanpak die verdoving eist met het risico van
netvliesloslating. Behandeling met een inneembare capsule
zou veiliger, eenvoudiger en rendabeler zijn.
Als volgende stap hoopt Daniell samen te werken met
Alzheimer deskundigen in Penn om de studies vooruit te
helpen en een component toe te voegen om te bepalen of de
CBP-MBP verbinding niet alleen plaques kan verwijderen maar
ook het geheugen en het functioneren verbetert van muizen
met de ziekte van Alzheimer.
Vertaling Andre Teirlinck
